\documentclass{article}
\usepackage{fullpage}
\usepackage{parskip}
\usepackage{titlesec}
\usepackage{xcolor}
\usepackage[colorlinks = true,
            linkcolor = blue,
            urlcolor  = blue,
            citecolor = blue,
            anchorcolor = blue]{hyperref}
\usepackage[natbibapa]{apacite}
\usepackage{eso-pic}
\AddToShipoutPictureBG{\AtPageLowerLeft{\includegraphics[scale=0.7]{powered-by-Authorea-watermark.png}}}

\renewenvironment{abstract}
  {{\bfseries\noindent{\abstractname}\par\nobreak}\footnotesize}
  {\bigskip}

\titlespacing{\section}{0pt}{*3}{*1}
\titlespacing{\subsection}{0pt}{*2}{*0.5}
\titlespacing{\subsubsection}{0pt}{*1.5}{0pt}

\usepackage{authblk}

\usepackage{graphicx}
\usepackage[space]{grffile}
\usepackage{latexsym}
\usepackage{textcomp}
\usepackage{longtable}
\usepackage{tabulary}
\usepackage{booktabs,array,multirow}
\usepackage{amsfonts,amsmath,amssymb}
\providecommand\citet{\cite}
\providecommand\citep{\cite}
\providecommand\citealt{\cite}
% You can conditionalize code for latexml or normal latex using this.
\newif\iflatexml\latexmlfalse
\providecommand{\tightlist}{\setlength{\itemsep}{0pt}\setlength{\parskip}{0pt}}%

\AtBeginDocument{\DeclareGraphicsExtensions{.pdf,.PDF,.eps,.EPS,.png,.PNG,.tif,.TIF,.jpg,.JPG,.jpeg,.JPEG}}

\usepackage[utf8]{inputenc}
\usepackage[T2A]{fontenc}
\usepackage[russian,english]{babel}



\begin{document}

\title{IDO\\}


\author[ ]{Valery Tereshchenko}

\affil[ ]{}
\vspace{-1em}


\date{}

\begingroup
\let\center\flushleft
\let\endcenter\endflushleft
\maketitle
\endgroup




IDO.\\

IDO(\selectlanguage{russian}индоламин 2,3-деоксигеназа) является ферментом, чтя биологическая
роль заключается в контролировании воспаления и индукции периферической
толерантности (\cite{Munn_1998}). IDO выполняет свою функцию путем
метаболизирования незаменимой аминокислоты триптофана до кинуренина.
Семейство генов IDO включает в себя гены IDO1 и
IDO2(\cite{Ball_2009}). Устранение триптофана посредством IDO
активирует киназу GCN2, которая реагирует на нехватку
аминокислот(\cite{Munn_2005}). Вдобавок, метаболит триптофана -
кинуренин ~может связывать и активировать AhR (арил гидрокарбонатный
рецептор), которой способствует дифференцировке Treg и смещает
дендритные клетки и макрофаги в сторону толерогенного фенотипа
(\cite{Mezrich_2010}). GCN2 также имеет прямой эффект на фенотип
дендритных клеток и макрофагов(\cite{Liu_2013}). Таким образом, в
присутствии IDO ~антигенпреставляющие клетки экспрессируют
противовоспалительные цитокины IL-10 и ТФРб и имеют супрессорную
функцию, что может сменить все локальное микроокружение с иммуногенного
на толерогенное.\\

\selectlanguage{russian}В большинстве злокачественных новообразований IDO активно
экспрессируется, как собственно опухолевыми клетками, так
опухоль-инфильтрирующими клетками, такими как дендритные клетки,
макрофаги, эндотелиальные клетки и др. IDO является индуцируемым
ферментом и его экспрессия не начнется пока воспаление, вызванное
опухолью или любым другим агентом, не достигнет достаточного
уровня(\cite{Spranger_2013}). Так, промотр гена IDO1 ~у млекопитающих
содержит сайты активирования интерфероном(GAS) и элементы
интерферон-стимулированого ответа(ISREs), в результате чего интерфероны
I(аб) и II(г) способны индуцировать экспрессию IDO. Другими агентами
стимулирующими экспрессию IDO могут быть лиганды AhR и
противовоспалительные цитокины~IL-10 и ТФРб. Таким образом, IDO может
экспрессироваться опухолевыми клетками~на постоянной основе в результате
накопленных мутаций и его экспрессия может быть индуцирована в
опухоль-ассоциированных клетках(лимфоцитах, дендритных клетках,
макрофагах, эндотелиальных клетках) в результате иммунного ответа против
опухоли достаточной силы(\cite{Spranger_2013}).\\

Treg \selectlanguage{russian}являются одним из главных механизмов поддержания иммуносупресорного
окружения опухоли(\cite{27995907}). IDO, в свою очередь, участвует в
одном из путей активации Treg в опухолевом микроокружении. Для активации
Treg требуется сигнал с TCR(\cite{Levine_2014}), а также сигналинг
локального микроокружения, который может значимо влиять на
функциональные свойства активированных Treg(\cite{Chaudhry_2013}).
Свойства Treg активированных IDO-экспрессирующими антигенпредставляющими
клетками существенно отличаются от свойств Treg, активированных in vitro
с помощью анти-CD3(\cite{Sharma_2007}). IDO стимуляция сейчас
рассматривается как ключевой стимул при активации
Treg(\cite{Liu_2015}). Так, IDO снижает локальный уровень
триптофана, что в свою очередь вызывает активацию стресс-киназы
GCN2(\cite{Munn_2005}). GCN2 снижает активность комплекса mTORC2, что
предотвращает фосфорилирование протеинкиназы Akt(\cite{Sharma_2015}).
Ингибирование протеинкиназы Akt является важной контрольной точкой в
процессе активации Treg в опухолевом
микроокружении(\cite{Sharma_2015}), т.к. активность Akt препятствует
активированию Treg, и способствует образованию
T-эффекторов(\cite{Crellin_2007}). Вдобавок, Akt запускает инактивацию
транскрипционных факторов FoxO1 и FoxO3, необходимых для супрессорной
функции Treg(\cite{Kerdiles_2011}). Таким образом, IDO, ингибируя
протеинкиназу Akt, способствует активации путей приводящих к образованию
Treg. FoxO3, в свою очередь, вызывает увеличение экспрессии PD-1.
Связывание PD-1 со своими лигандами, через внутриклеточные посредники
PTEN и PI3K, также приводит к блокированию фосфорилирования Akt, что
окончательно устраняет активность Akt и стабилизирует супрессорный
фенотип Treg(\cite{Munn_2016}). Таким образом, активирование Treg в
присутствии IDO приводит в формированию стойкого супрессорного фенотипа
Treg, поддерживаемого как присутствием IDO, так и экспрессией PD-1.\\

\selectlanguage{russian}Функция IDO связана с функцией иммунных чекпоинтов CTLA-4 и PD-1, однако
еще не до конца ясно какими именно механизмами. Так, экспрессия CTLA-4
на Treg вызывает повышенную экспрессию IDO в дендритных клетках, в то
время как экспрессия IDO ~в дендритных клетках вызывает образование
Treg(\cite{Fallarino_2003}). Вдобавок, как было сказано выше, IDO вызывает
увеличение экспрессии PD-1 на Treg. Считается, что действие IDO
происходит раньше действия CTLA-4 и PD-1, т.к. IDO моделирует
микроокружение антигенпредставляющих клеток, что приводит к формированию
их толерогенного фенотипа, и способствует активации Treg, т.е. действие
Treg происходит до и непосредственно во время презентации антигена.\\

\selectlanguage{russian}В связи со столь выраженным супрессивным влиянием IDO на иммунный ответ
против злокочественных новообразований был разработан ряд препаратов
ингибирующих IDO. Ингибиторы IDO не способны самостоятельно
воздействовать на опухолевые клетки, поэтому их роль сводится к
поддержанию и усилению собственного иммунного ответа против опухоли. На
данный момент доклинические и~клинические испытания таких ингибиторов
IDO как индиксимод(indoximod, 1-methyl-D-tryptophan) и эпакадостат
(INCB024360) проводятся в комбинации с химиотерапией, лучевой терапией,
и терапией ингибиторами иммунных чепоинтов CTLA-4 и
PD-1(\cite{Spranger_2014}, \cite{Spranger_2013a}, \cite{24691018}).
Окончательных результатов по данным исследованиям еще не получено,
однако предварительные результаты могут говорить о низкой токсичности
ингибиторов IDO и относительно редкой встречаемости
иммунно-опосредованных побочных явлений.\\

\selectlanguage{russian}Другим современным направлением устранения супрессорного влияния IDO на
противоопухолевый иммунный ответ является устранение клеток
экспрессирующих IDO, т.е. собственно опухолевых клеток и инфильтрирующих
опухоль дендритных клеток, макрофагов, клеток супрессоров миелоидного
происхождения(MDSC), эндотелиальных и стромальных клеток, с помощью
Т-эффекторов. Так, в недавних было показано наличие IDO-специфических
CD8+(\cite{Sorensen_2011}) и CD4+(\cite{Munir_2012}) клеток в
периферической крови как условно здоровых доноров и больных
злокачественными новообразованиями. Такие клетки способны оказывать
цитотоксический эффект на IDO-экспрессирующие клетки, в частности
опухолевые клетки и дендритные клетки(\cite{Andersen_2015}). По
результатам описанных данных была проведена 1 фаза клинических испытаний
вакцины на основе пептидов - эпитопов IDO, аффинных к HLA-A2 при
немелкоклеточном раке легкого. Результаты исследования показали
увеличение общей выживаемости более 2х лет и отсутствие неконтролируемых
иммуно-опосредованных побочных эффектов(\cite{Andersen_2015},
\cite{Iversen_2013}). Однако, данный эффект наблюдался лишь у HLA-A2+
пациентов, медиана общей выживаемости которых составила 25,9 месяцев, в
то время как у HLA-A2- пациентов 7,7 месяцев(\cite{Andersen_2015},
\cite{Iversen_2013}). Собственно IDO-специфические цитотоксические
клетки для иммунотерапии злокачественных новообразований на данный
момент не применялись.

\selectlanguage{english}
\FloatBarrier
\bibliographystyle{apacite}
\bibliography{bibliography/converted_to_latex.bib%
}

\end{document}

