Antecedentes

Existen distintos mecanismos que permiten a una población de bacterias adaptarse a condiciones ambientales hostiles, por ejemplo la acción de sustancias antimicrobianas; mutación y regulación son dos mecanismos adaptativos muy bien estudiados \cite{press}, pero el reciente desarrollo tecnológico en microscopía de fluorescencia, procesamiento de imágenes y microfluídica nos han permitido estudiar comunidades de bacterias a nivel de células individuales \cite{Balaban_2004}. Estos estudios han demostrado que la premisa de que una población genéticamente idéntica en un medio ambiente homogéneo tiene un comportamiento uniforme, es falsa. Este fenómeno se conoce como heterogeneidad fenotípica y permite a poblaciones isogénicas de bacterias implementar estrategias colectivas en donde, a pesar de estar asociadas a un costo individual, ciertos comportamientos cooperativos les pueden ofrecer beneficios funcionales a la comunidad \cite{Ackermann_2015}.
La variabilidad fenotípica puede tener implicaciones en procesos de infección. Por ejemplo, en comunidades de patógenos se han observado estrategias cooperativas de división del trabajo tales como el comportamiento autodestructivo en procesos de infección \cite{Ackermann_2008}, y de formación de biomembranas \cite{Chai_2007}; estrategias de apuesta-cobertura como la presencia de subpoblaciones que arrestan su metabolismo aumentando la tolerancia de la población a ciertos fármacos y permitiendo infecciones recurrentes [\cite{Balaban_2004},\cite{Arnoldini_2014}]; así como estrategias cooperativas de bienes públicos, en donde una subpoblación resistente permite a células susceptibles sobrevivir en ambientes con antibióticos \cite{Lee_2010}.  En general, estas estrategias producen variabilidad en los patrones de susceptibilidad a antibióticos, lo cual puede representar un problema para el diseño de estrategias óptimas de utilización de fármacos, puesto que el problema de optimización resultante es multiobjetivo: la estrategia óptima para eliminar a las poblaciones susceptibles (usar el antibiótico a dosis altas) difiere diametralmente de la estrategia óptima para minimizar la presión selectiva en favor de patógenos resistentes (no usar antibióticos).
Entonces, ¿cuál es la estrategia óptima de utilización de antibióticos para combatir una población heterogénea de patógenos? Esta pregunta es, por supuesto, muy difícil de responder, pero una que es interesante y fundamental en la búsqueda de soluciones sustentables al problema de resistencia a antibióticos. En este sentido, el objetivo de este proyecto es estudiar el beneficio funcional que ofrece un perfil heterogéneo de resistencia a antibióticos en la capacidad de una comunidad bacteriana para sobrevivir a medios ambientes hostiles e impredecibles. En particular, nos enfocaremos en estudiar un mecanismo generador de heterogeneidad fenotípica muy bien caracterizado desde el punto de vista molecular \cite{Cesareni_1991}, pero sorprendentemente poco estudiado en el efecto que tiene sobre la dinámica adaptativa: la variabilidad en el número de copias de un plásmido no conjugativo que contiene un gen de resistencia a antibióticos de relevancia clínica.

Objetivo general

Evaluar las ventajas evolutivas de portar genes benéficos en plásmidos multicopia tanto en poblaciones como en células individuales.

Estrategia

Se plantea utilizar  un enfoque teórico-experimental que nos permita hacer predicciones y mediciones cuantitativas y cualitativas acerca de la dinámica evolutiva de poblaciones de bacterias expuestas a antibióticos, tanto a nivel de poblaciones como en células individuales.