Lebermetastasen

PD J. Andrassy (joachim.andrassy@med.uni-muenchen.de)
Prof M. Rentsch (markus.rentsch@med.uni-muenchen.de)
Prof. V. Heinemann (volker.heinemann@med.uni-muenchen.de)
PD M.-N. Duma (Marciana.Duma@mri.tum.de)
PD H. Kramer (Harald.Kramer@med.uni-muenchen.de)
 
PD R. Wilkowski (Ralf.Wilkowski@googlemail.com)
Dr. Julian Holch (julian.holch@med.uni-muenchen.de)
Prof. Dr. Florian Streitparth (florian.streitparth@med.uni-muenchen.de)
 

Epidemiologie (@Holch)

Lebermetastasen kommen weitaus häufiger vor als primäre, lebereigene Neoplasien. Das Verhältnis von sekundären zu primären Lebermalignomen beträgt in Europa und Nordamerika 40 : 1, in Japan 2,6 : 1, während in den Hochrisikogebieten für das hepatozelluläre Karzinom (HCC) primäre Malignome gegenüber sekundären überwiegen [1].
Metastasen in der Leber entstehen hämatogen über das Pfortadersystem (portal-venös) oder arteriell-systemisch entsprechend dem Abflussgebiet der Primärneoplasie und können eventuell vor der Primärneoplasie klinisch in Erscheinung treten [2].
Allgemein sind bei extrahepatischen Malignomen in circa 40 % der Fälle Leberfiliae zu erwarten. Metastasen treten aufgrund der veränderten zirkulatorischen Situation in zirrhotisch transformierten Lebern seltener auf. Am häufigsten metastasieren Karzinome in die Leber, gefolgt von Lymphommanifestationen (20 %) und Sarkomen (6 %).
In den westlichen Ländern ist bei einer Lebermetastasierung die Primärneoplasie am häufigsten im Gastroinstestinaltrakt und in abnehmender Häufigkeit im oberen Gastrointestinaltrakt (Ösophagus, Magen, Gallenblase, Pankreas), Kolon und Rektum, Mamma, Lunge und Urogenitaltrakt zu suchen. Dabei kann der Pathologe bei gering differenzierten Neoplasien unter Einbeziehung des immunhistochemischen Expressionsmusters und klinischer Angaben in der Regel einen Hinweis auf die Primärlokalisation geben. Meist finden sich mehrere, selten nur eine Metastase (vor allem bei Karzinomen des Kolorektums, der Niere und bei neuroendokrinen Tumoren) [1].
Die häufigsten hepatisch metastasierenden Tumoren sind aufgrund des portal-venösen Abflusses kolorektale Karzinome. Bis zu 50 % der Patienten mit einem kolorektalen Karzinom entwickeln im Laufe ihrer Erkrankung Lebermetastasen. Bei einer jährlichen Inzidenz des kolorektalen Karzinoms von etwa 50 pro 100 000 Einwohnern entspricht das circa 20 000 Patienten mit kolorektalen Lebermetastasen jährlich [3]. Allerdings stellt die Leber nur bei der Hälfte der Patienten mit einem metastasierten kolorektalen Karzinom den einzigen Ort der Fernmetastasierung dar.
 

Prognose (@Holch/Heinemann)

Obwohl die Metastasierung bei bösartigen Erkrankungen häufig die Todesursache darstellt, besteht bei Lebermetastasen eine Heilungschance, wenn diese operativ im Gesunden zu entfernen sind. Hinsichtlich der Prognose stellen Lebermetastasen des Kolons und Rektums sowie die Metastasen von neuroendokrinen Karzinomen eine eigene Gruppe dar. Die Resektion von kolorektalen Lebermetastasen hat sich als Therapie der Wahl etabliert, jedoch sind nur 15–20 % der kolorektalen Lebermetastasen primär resektabel. Nach R0-Resektion isolierter Lebermetastasen überleben nach 5 Jahren heute zwischen 20 % und 45 % der Patienten [4]. Bis auf wenige Ausnahmen (kurativ operable einzelne Lungenmetastasen beim kolorektalen Karzinom) ist eine zwingende Voraussetzung für die operative Therapie, aber auch für alle anderen lokalen Therapiemaßnahmen von Lebermetastasen, das Fehlen weiterer extrahepatischer Metastasen bzw. die Resektabilität extrahepatischer Tumorlokalisationen sowie ein kurativ operabler Primärtumor bzw. Rezidiv. Bei Lebermetastasen neuroendokriner Tumoren kann nach kurativer Resektion eine 5-Jahres-Überlebensrate von bis zu 70 % erreicht werden. Auch bei rezidivierenden Lebermetastasen hängt die Prognose hauptsächlich von der Möglichkeit einer R0-Resektion ab und ist bei der Re-Resektion prinzipiell nicht verschlechtert [5]. Prognostische Einflussgrößen (Fong-Score, Tabelle 1) auf die 5-Jahres-Überlebensrate resektabler kolorektaler Metastasen sind Lymphknotenmetastasen des Primärtumors, krankheitsfreies Intervall zwischen Primärtumor und Auftreten der Lebermetastasen < 12 Monate, Zahl der Lebertumoren > 1, Durchmesser der größten Lebermetastase > 5 cm sowie präoperativer CEA-Spiegel über 200 ng/ml [16, 17]. Im Unterschied zu kolorektalen Lebermetastasen können Patienten mit neuroendokrinen Lebermetastasen auch von einer tumorreduzierenden R2-Resektion der Lebermetastasen profitieren. Bei diesen Patienten kann durch die Senkung der Tumorlast in der Leber die oft belastende Flush-Symptomatik wesentlich gebessert werden.
Bei anderen Tumorentitäten, wie dem Pankreas- oder Magenkarzinom, ist die mediane Überlebenszeit nach Auftreten von Lebermetastasen auf circa 6 Monate reduziert und lässt sich in der Regel auch durch eine Metastasenresektion nicht verbessern. Im Gegensatz hierzu scheinen Patienten mit isolierten Lebermetastasen von Sarkomen oder beim Nierenzellkarzinom von einer Leberresektion zu profitieren.
Tabelle 1. Eine präoperative Prognoseabschätzung bei Patienten mit kolorektalen Lebermetastasen ermöglicht der Clinical Score nach Fong et al. [16]
Anzahl der positiven Kriterien
2-Jahres-Überleben
0–2 Punkte
75 %
3–4 Punkte
60 %
5–7 Punkte
43 %

 Bildgebende Diagnostik (@Kramer)

Im Rahmen von malignen Grunderkrankungen ist bei der Diagnostik von Lebermetastasen das primäre Interesse, abzuklären, ob überhaupt hepatische Filiae vorliegen. Wenn Leberläsionen vorliegen, muss zwischen Filiae und gutartigen herdförmigen Veränderungen (z. B. Zysten, Hämangiome, Adenome, FNH etc.) differenziert werden. Im Weiteren sollte die Frage beantwortet werden, wie viele Metastasen vorhanden sind und in welcher Lokalisation diese liegen. Dies entscheidet über die Möglichkeit einer eventuellen chirurgischen Resektion oder einer interventionellen Ablation. Unter Chemotherapie im Verlauf müssen insbesondere Größenänderungen, z. B. nach RECIST-Kriterien, bestimmt und neu aufgetretene Metastasen erkannt werden.
Die am weitesten verbreitete diagnostische Methode ist die Sonographie. In den Leitlinien der wissenschaftlichen Fachgesellschaften wird sie bei vielen Malignomen als primäre Diagnostik empfohlen. Sie hat jedoch lediglich eine vergleichbar geringe Sensitivität von etwa 71 % [7]. Der Einsatz von Echosignalverstärkern verspricht zwar eine Verbesserung der Methode (Sensitivität 88 %), eine Vergütung dieses Kontrastmittels ist aber bislang nicht geklärt.
So ist die Spiral-Computertomographie (SCT) mit dem Einsatz eines jodhaltigen, intravenös verabreichten Kontrastmittels die am weitesten akzeptierte Diagnostik. Mit den neuen SCT-Generationen, die mehrere Schichten in einer Röhrenrotation aufnehmen können (MSCT), sind Aufnahmen der Leber in unterschiedlichen Kontrastperfusionsphasen möglich. Eine Reduktion der Schichtdicke kann die Detektion von Leberläsionen nachhaltig verbessern, was das Potenzial der MSCT unterstreicht. Die Sensitivität, die bei einer Schichtdicke von 10 mm 70 % beträgt, steigt in Abhängigkeit der Reduktion der Schichtdicke: 75 % Sensitivität bei 8 mm Schichtdicke, 84 % bei 6 mm Schichtdicke und 89 % bei 2–4 mm Schichtdicke. Durch erhöhtes Bildrauschen beträgt die Sensitivität bei 1 mm Schichtdicke wieder nur 85 % [8]. Eine sogenannte arterielle Phase wird erfasst durch die Untersuchung zum Zeitpunkt des ersten Durchgangs des Kontrastmittels via Leberarterie in das Organ. Dabei können hypervaskularisierte Metastasen (z. B. Karzinoide, GIST, Mammakarzinome, Nierenkarzinome etc.) besser detektiert werden. Zu einem etwas späteren Zeitpunkt, wenn die Hauptmenge des Kontrastmittel-Bolus zum ersten Mal via Pfortader in die Leber gelangt, wird die sogenannte portal-venöse Phase abgebildet. Da die Leber zu 75 % portal-venös durchblutet ist, die Metastasen aber ausschließlich arteriell versorgt werden, empfiehlt sich diese Kontrastmittelphase.
Die Kernspintomographie (MRT) ermöglicht im Gegensatz zur CT den Einsatz von organspezifischen Kontrastmitteln, was zurzeit die höchste Sensitivität in der Diagnostik von Leberläsionen bietet. Diese Kontrastmittel werden entweder direkt in die Hepatozyten aufgenommen (Mn-DPDP, Gd-BOPTA, Gd-EOB) oder im retikuloendothelialen System (RES) der Leber gespeichert (SPIO, USPIO). Dadurch sind lebergewebsfremde oder RES-freie Läsionen mit höchster Sensitivität zu erkennen. Daher sollte diese Diagnostik vor der geplanten chirurgischen Resektion oder interventionellen Ablation durchgeführt werden, um zusätzliche, bisher nicht erkannte Metastasen auszuschließen [9, 10, 11]. Durch den Einsatz unterschiedlicher Sequenzprotokolle gelingt es zudem, in verschiedenen Wichtungen, selektiven Fettsättigungstechniken, wasserselektiven Anregungen sowie in dynamischen Kontraststudien in der Charakterisierung von Leberläsionen deutliche Vorteile gegenüber den anderen diagnostischen Verfahren zu bieten. Dabei sind moderne Hochfeld-MRT in der Lage, die Leber in einer Atemanhaltephase oder in Atemtriggerung, frei von Bewegungsartefakten, in vergleichbar dünnen Schichten (3–5 mm) und gleicher Auflösung (5122 Matrix) wie in der CT zu untersuchen.
MRT und MSCT sind heute in der Lage, neben der Segmentzuordnung von Herden angiographische Darstellungen der Lebergefäßversorgung, vergleichbar der Katheterangiographie, zu bieten. Die MRT ist zurzeit jedoch hinsichtlich der Detektion und Charakterisierung von Leberläsionen die genaueste Diagnostik.

Diagnostik und Therapie kolorektaler Lebermetastasen (@Holch)

Mehr als die Hälfte aller Patienten mit kolorektalen Karzinomen entwickelt im weiteren Verlauf Lebermetastasen. Sogenannte synchrone Lebermetastasen liegen zum Zeitpunkt der Primärdiagnose des kolorektalen Karzinoms bei etwa 20–30 % der Patienten vor. Nur etwa ein Fünftel dieser synchronen Lebermetastasen sind in kurativen Interventionen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung resektabel. Das Risiko für das Auftreten von metachronen Lebermetastasen nach kolorektalem Karzinom beträgt nach 5 Jahren in Abhängigkeit vom UICC-Stadium (UICC I–III) 10–30 %.
Bei Patienten mit isolierten, resektablen Lebermetastasen besteht prinzipiell immer die Indikation zur primären Resektion als einzig kurativer Therapieansatz. Im Allgemeinen kommen aber nur etwa 20 % aller Patienten mit Lebermetastasen für eine primäre Resektion infrage. Durch intensivierte perioperative Therapiemaßnahmen (neoadjuvante Chemotherapie, Kombination mit lokal abladierenden Maßnahmen, portal-venöse Embolisation) wird versucht, den Anteil der Patienten mit kurativ resektablen Lebermetastasen auf 30–40 % zu steigern [12, 13, 14].

Diagnostik von Lebermetastasen (@ Kramer)

Als erste orientierende Untersuchung wird zum Nachweis von Lebermetastasen zunächst die perkutane B-Bild-Sonographie des Abdomens vorgenommen. Die Sensitivität und Spezifität der B-Bild-Sonographie für den Nachweis von Lebermetastasen liegt bei 70–80 %. Es ist anzunehmen, dass durch die Verwendung der kontrastmittelverstärkten Sonographie der sonographische Nachweis von Lebermetastasen noch weiter verbessert werden kann.
Als Standardverfahren für die Beurteilung des Ausmaßes einer Lebermetastasierung und möglicherweise Vorliegen extrahepatischer Tumormanifestationen stehen die Spiral-CT-Untersuchung (Mehrzeilenspiral-CT; Schichtdicke < 5 mm, 4-Phasen, koronare Rekonstruktion, 1,5-mm-Rekonstruktion zur Gefäßdarstellung und Volumetrie) und die Magnetresonanztomographie (1,5 Tesla, Schichtdichten 2–4 mm, 3D-GRE-Technik, drei Phasen, Gefäßdarstellung) jeweils mit intravenöser Kontrastmittelapplikation zur Verfügung. Für die Diagnostik kleinerer Lebermetastasen erscheint die kontrastmittelverstärkte MRT gegenüber der konstrastmittelverstärkten Spiral-CT-Untersuchung Vorteile zu haben, während die KM-verstärkte Spiral-CT-Untersuchung für den Nachweis extrahepatischer Tumormetastasen besser geeignet ist [15]. Bei beiden bildgebenden Verfahren ist die Sensibilität für die Erkennung kleiner peritonealer Metastasen und kleiner Lymphknotenmetastasen sowie die Beurteilung der Lebermetastasierung nach neoadjuvanter Therapie (Abgrenzung zwischen Tumorregression und vitalem Resttumor) nur bedingt möglich. Als ergänzende Untersuchungsmethode ist der Einsatz der Positronenemissionstomographie (FDG-PET) in Kombination mit der Computertomographie (PET/CT) zu werten mit Tumorsensibilität bei der Bestimmung extrahepatischer Tumorherde und bei der Diagnose intrahepatischer Rezidive nach Leberresektion oder neoadjuvanter Therapie. Der Einsatz der PET/CT-Untersuchung bei Patienten mit Lebermetastasen erscheint insbesondere bei Hochrisikopatienten mit einem Fong-Score von > 2 von wesentlicher Bedeutung zu sein.

Prätherapeutische Prognosebeurteilung bei Lebermetastasen kolorektaler Karzinome (@ Andrassy)

Für die prätherapeutische Prognosebeurteilung wurden verschiedene Scoring-Systeme evaluiert. Da die meisten Patienten nach Lebermetastasenresektion ein Rezidiv erleiden, ist der Stellenwert im klinischen Alltag untergeordnet. Dennoch wird die beste Prognoseabschätzung bei Patienten mit Lebermetastasen mit dem Clinical Score von Fong et al. [16] ermöglicht, der verschiedene Risikofaktoren jeweils mit einem Punkt bewertet und anschließend addiert. Zu den Risikofaktoren gehören:
●         Lymphknotenmetastasen des Primärtumors
●         krankheitsfreies Intervall zwischen Primärtumor und dem Auftreten der Lebermetastasen < 12 Monate
●         Zahl der Lebertumoren > 1
●         Durchmesser der größten Lebermetastase > 5 cm
●         präoperativer CEA-Spiegel über 200 ng/ml
In der genannten Studie von Fong et al. an 1001 konservativen Patienten mit erfolgter Leberresektion wegen kolorektaler Metastasen ergab sich bei Anwendung des Scores eine 5-Jahres-Überlebensrate von 60 % bei Patienten mit 0 Punkten und von 14 % bei Patienten mit 5 Punkten (Tabelle 1). Standardisierte Score-Systeme wie der Nordlinger-Score oder der Iwatsuki-Score ergaben in anderen Untersuchungen keine einheitlichen Ergebnisse [17].
Andere prognoserelevanten Klassifikationen von Patienten mit kolorektalen Lebermetastasen unter Berücksichtigung des lokoregionären Tumorbefundes, des bilobären Nachweises von Lebermetastasen und der Anzahl der Lebermetastasen (> oder < 5 Lebermetastasen) oder einer zusätzlichen extraabdominalen Tumorlokalisation wurden bisher nicht ausreichend validiert [18].

Indikation zur Resektion von kolorektalen Lebermetastasen (@Rentsch)

Die Indikationsstellung zur Resektion von Lebermetastasen erfolgt vor dem Hintergrund einer Prognoseabhängigkeit von einer hepatischen Metastasierung [19, 20]. Aufgrund dessen sollte eine Resektion von kolorektalen Lebermetastasen immer angestrebt werden.
Die Festlegung eines differenzierten Therapiekonzepts kann anhand folgender Parameter beurteilt werden:
Generelle Indikationsstellung:
●         Allgemeine Operabilität des Patienten unter Berücksichtigung der Komorbidität
●         Technische Operabilität, d. h. ist das Therapieziel der lokalen R0-Resektion erreichbar?
●         Funktionelle Operabilität, d. h. resultiert eine ausreichende funktionelle Leberreserve (FLR) nach Leberresektion?
Differenziertes Therapiekonzept:
●         Mindestens zwei benachbarte Lebersegmente können mit vollständig erhaltener vaskulärer und biliärer Versorgung erhalten werden
●         Berücksichtigung von Score-Systemen zur Prognoseabschätzung
●         Möglichkeit der R0-Resektion extrahepatischer Metastasen
●         Erfahrenes interdisziplinäres Zentrum
●         Beurteilung der zeitlichen Reihenfolge für die Resektion des Primärtumors und der Lebermetastasen (Resektion des Primärtumors vor der Resektion der Lebermetastasen oder umgekehrt?)
●         Indikation bei fortgeschrittener Lebermetastasierung mit begrenztem Zeitfenster für die kurative Resektion (z. B. zentrale Lokalisation der Lebermetastasen mit noch bestehender lokaler Operabilität, fortgeschrittene bilobäre Lebermetastasierung oder T3/4, N+ Rektumkarzinom mit Indikation zur neoadjuvanten Radiochemotherapie und hepatischer Metastasierung)
Eine geeignete Möglichkeit für Onkologen und Chirurgen, Kriterien für die Entscheidungsfindung bezüglich der bestmöglichen Therapie von Patienten mit kolorektalen Lebermetastasen zu evaluieren, ist in dem Entscheidungsmodell „Oncosurge“ dargestellt [21]. In einer Validierungsstudie konnte eine überzeugende Übereinstimmung der nach dem Entscheidungsmodell vorgeschlagenen Therapieempfehlung für Patienten mit kolorektalen Lebermetastasen im Vergleich zu einem interdisziplinären Expertengremium in über 95 % der Fälle gezeigt werden.

Präoperative Einschätzung des verbleibenden Lebervolumens (@ Andrassy/Kramer)

Die Beurteilung des Volumens des verbleibenden Restlebergewebes (future liver remnant: FLR) durch CT oder MRT ist insbesondere bei erweiterten Leberresektionen oder vorgeschädigter Leber von Bedeutung. Mindestanforderung an die Größe der Restleber (FLR) sind 20–25 % des gesunden Lebergewebes bei Patienten mit normaler Leber, 40% bei Zustand nach Zytostatikatherapie, Fettleber, Fibrose und Diabetes und 50–60 % bei Patienten mit Child-A-Leberzirrhose [22]. Ist die funktionelle Leberreserve (FLR) nach Erreichen der angestrebten R0-Situation auf Basis der Bestimmung der entsprechenden Lebervolumina (Gesamtlebervolumen und verbleibendes Restlebervolumen nach Resektion) voraussichtlich nicht ausreichend, besteht in der portal-venösen Embolisation (PVE) eine weitere vorbereitende Therapieoption [23]. Nach präoperativer Lebervolumetrie kann durch die portal-venöse Embolisation des vorgesehenen Resektionsareals eine Hypertrophie der verbleibenden Restleber induziert und damit die funktionelle Kapazität des verbleibenden Leberparenchyms verbessert werden [24]. 4–5 Wochen nach portal-venöser Embolisation und nochmaliger bildgebender Kontrolle kann die Leberresektion oder gegebenenfalls eine zusätzliche arterielle Embolisation erfolgen. Des Weiteren kann die vorgesehene Therapie in ein zwei- oder mehrzeitiges Vorgehen umgewandelt oder mit lokal destruierenden Maßnahmen (RFA, SIRS) kombiniert werden.

Differenzierte operative Therapie kolorektaler Lebermetastasen (@Rentsch/Andrassy)

Planung der zeitlichen Reihenfolge der Resektion des Primärtumors und der Lebermetastasen, Berücksichtigung lokal destruierender Therapieverfahren und extrahepatischer sekundärer Tumormanifestationen.
1.        Das klassische Konzept bei resektablem Primärtumor und resektablen Lebermetastasen besteht üblicherweise in der Resektion des operablen Primärtumors und sekundär in der Entfernung der resektablen Lebermetastasen (zweizeitiges Standardvorgehen: erst Resektion des Primärtumors, dann Resektion der Lebermetastasen).
2.        Bei begrenzter Lebermetasierung und geplant begrenzten Leberresektionen (periphere atypische Resektion, < 2 Lebersegmente), Lokalisation des Primärtumors im rechten Kolon und nur geringer Begleitmorbidität kann auch eine synchrone Resektion von Primärtumor und Lebermetastasen mit nicht wesentlicher Erhöhung der perioperativen Morbidität im Einzelfall vorgenommen werden (einzeitige Resektion: Resektion des Primärtumors und der Lebermetastasen während einer Operation). Bei ausgedehnteren und erweiterten Resektionen, mit relevanter Begleitmorbidität und einem Primärtumor im linksseitigen Kolon oder Rektum steigt allerdings die perioperative Letalität nach einzeitiger Resektion auf über 8 % an [25] im Vergleich zu 1–2 % bei der synchronen Resektion von Primärtumor und Lebermetastasen mit geringerem Schwierigkeitsgrad und geringer Begleitmorbidität. Deshalb wird bei Patienten mit vorhersehbar ausgedehnten und erweiterten Resektionen in der Regel ein zweizeitiges Vorgehen empfohlen und die Erholung des Patienten nach dem Ersteingriff abgewartet. Können die Lebermetastasen im Rahmen des zweiten Eingriffs z. B. bei bilobärer Metastasierung der Leber nicht sicher komplett entfernt werden oder ist das verbleibende Lebervolumen nicht ausreichend, kann auch ein mehrzeitiges Vorgehen indiziert sein, mit erneuter Resektion oder gegebenenfalls in Kombination mit lokal abladierenden Verfahren oder nach erfolgter portal-venöser Embolisation zur Hypertrophie-Induktion der Restleber.
3.        Ausgehend von der Überlegung, dass eine fortgeschrittene Lebermetastasierung und kritische Lokalisation der Metastasen im Bereich zentraler Gefäßsegmente und zentraler Strukturen im Leberhilus die generelle Resektabilität und damit die Chance, überhaupt eine R0-Resektion und damit eine Kuration des Patienten erreichen zu können, bei einer rasch progredienten Metastasierung gefährden könnte, wird bei diesen Patienten zunehmend die primäre Resektion der noch operablen Lebermetastasen empfohlen (umgekehrt zweizeitiges Vorgehen: Resektion der Lebermetastasen vor der Resektion des Primärtumors). Bei unklarer oder nicht gegebener Resektabilität wird zunächst eine neoadjuvante Chemotherapie empfohlen, mit dem Ziel, durch die Induktion einer Metastasenregression (Downsizing) wieder das Stadium der lokalen Resektabilität zu erreichen [12, 26].
4.        Lokal destruierende Verfahren (RFA, SIRT) kommen als zweitrangige Behandlungsoptionen entweder in Kombination mit operativ resezierenden Maßnahmen oder als alleinige Therapiemaßnahme bei technisch oder funktionell nicht operablen Patienten infrage. Aktuelle Daten weisen auf ein besseres onkologisches Ergebnis der offen oder laparoskopisch durchgeführten RFA hin, im Gegensatz zur perkutanen RFA. Bei kleinen Lebermetastasen < 3 cm beträgt die Rezidivrate nach lokal offen chirurgisch oder laparoskopisch durchgeführter RFA weniger als 4 %, steigt aber bei größeren Herden (Durchmesser 3–5 cm/> 5 cm: Rezidivrate: > 20 %/50 %) oder perkutaner RFA (16–60 %) deutlich an [27].
5.        Eine synchrone Metastasierung von Leber und Lunge stellt als extrahepatische Manifestation keine Kontraindikation zur geplanten Metastasenresektion dar, sofern beide Tumorlokalisationen potenziell kurativ (R0) operativ behandelbar erscheinen und die funktionelle hepatische und funktionelle Operabilität gegeben ist. Die 5-Jahres-Überlebensraten nach kurativer Resektion von Leber- und Lungenmetastasen liegen zwischen 25 % und 49 % [28]. Im Rahmen von Einzelfallentscheidungen kann eine Resektion von Lebermetasten auch bei nicht resektablen Lungenmetastasen vorgenommen werden, da die Lebermetastasierung als pognosebestimmend erachtet wird.
6.        Die erneute Leber-Reresektion bei Rezidiv-Lebermetastasen ist bei gegebener funktioneller Organreserve und möglicher R0-Resektion mit geringer perioperativer Morbidität und Letalität durchführbar und mit 5-Jahres-Überlebensraten zwischen 21 % und 49 % der Metastasenresektion als hepatischem Primäreingriff vergleichbar [29, 30].

Operative Prinzipien und Techniken der Leberresektion (@Andrassy)

Das primäre Ziel der Resektion von Lebermetastasen ist immer die anzustrebende R0-Resektion. Das Ausmaß der geplanten Leberresektion hängt von der Metastasenlokalisation (peripher versus zentral, unilobär versus bilobär) und der Beziehung zu zentralen Gefäß- und Gallenwegsstrukturen ab. Prinzipiell wird inzwischen ein histologisch gesicherter Sicherheitsabstand von > 0,5 mm als ausreichend angesehen. Neuere Studien zeigen zudem, dass Metastasen nur sehr selten zu einer Makrogefäßinfiltration führen und Metastasen mit direkter Beziehung zu den großen Gefäßen ohne erhöhtes Rezidivrisiko entfernt werden können, was de facto einer R1-Resektion entspräche [31]. Das onkologische Ergebnis und die Prognose scheinen bei Lebermetastasen kolorektaler Karzinome nach atypischen oder anatomischen Leberresektionen nicht unterschiedlich zu sein [32]. Als klassische Resektionsverfahren kommen atypische Resektionen, anatomische Segment- oder Lappenresektionen, Hemihepatektomien und erweiterte Leberesektionen (mehr als vier Segmente) zur Anwendung.
Nach Laparotomie sollte immer eine systematische Exploration des Abdomens zur Prüfung auf extrahepatische Metastasen durchgeführt werden sowie zusätzlich, vor der geplanten Leberresektion, immer eine konventionelle (nicht kontrastmittelverstärkte) intraoperative Sonographie (IOUS) zur anatomischen räumlichen Zuordnung der Lebermetastasen zu zentralen Gefäß- und Gallenwegsstrukturen im Leberparenchym erfolgen.
Die prinzipielle, systematische Dissektion von makroskopisch unauffälligen Lymphknoten im Ligamentum hepatoduodenale bietet keinen gesicherten Prognosevorteil für die Patienten, allerdings erlaubt sie bei nachgewiesenem Lymphknotenbefall ein besseres postoperatives Staging und somit ein eventuelles Einbinden dieser Patienten in ein multimodales Studienprotokoll. Positive Hiluslymphknoten sind mit einer schlechteren Prognose verbunden. Trotzdem stellt der intraoperative Nachweis von befallenen Hiluslymphknoten heute keine absolute Kontraindikation mehr dar, da Patienten mit radikal resezierten Lebermetastasen und gleichzeitiger Entfernung aller befallenen Lymphknoten eine 5-Jahres-Überlebensrate bis zu 27 % erreichen können [33]. Neuere Arbeiten konnten zudem nachweisen, dass die Lokalisation der befallenen Lymphknoten-areale (Region 1: Lig. hepatoduodenale und retropankreatisch bessere Prognose vs. Region 2: A. hep. com. und Tr. coeliacus) die Prognose wesentlich mitbestimmt [34].
Multiple Lebermetastasen stellen per se ebenfalls keine absolute Kontraindikation dar, sondern die OP-Indikation orientiert sich an der technischen und funktionellen Resektabilität.
Die Überlebensraten sind allerdings bei bilobärem Leberbefall, zentraler Metastasenlokalisation und zusätzlicher extrahepatischer Tumormanifestation reduziert [35].

Besonderheiten der Leberresektion nach neoadjuvanter Chemotherapie (@Rentsch)

Bei Patienten nach präoperativer Chemotherapie sind mögliche zytostatikabedingte Einschränkungen der Leberfunktion zu beachten, wie z. B die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) nach 5-FU-basierter Chemotherapie, das meistens Irinotecan-induzierte CASH-Syndrom (chemotherapie-assoziierte Steatohepatitis) oder das sinusoidale Obstruktionssyndrom (SDS) nach Therapie mit Oxaliplatin. In der Regel sollte nach vorhergehender Chemotherapie mindestens 5 Wochen bis zum resezierenden Lebereingriff gewartet werden, nach Gabe von Bevacizumab als Bestandteil einer Multichemotherapie mindestens 6 Wochen. (Nach Therapie mit Bevacizumab ist zudem vor einer Resektion eine CT-Kontrolle erforderlich, da therapiebedingte Pfortaderthrombosen beschrieben wurden, die eine Kontraindikation für eine Leberresektion bedeuten können.)
Nach Einleitung einer neoadjuvanten Chemotherapie von Lebermetastasen kolorektaler Karzinome sollte nach 3–4 Zyklen eine erneute bildgebende Reevaluation erfolgen, um ein gutes oder fehlendes Ansprechen des Tumors erkennen und das Therapiekonzept gegebenenfalls ändern zu können. Außerdem ist nach neoadjuvanter Chemotherapie mit vermeintlicher kompletter Tumorregression in der Bildgebung zu bedenken, dass sich in histologisch aufgearbeiteten Resektaten kolorektaler Lebermetastasen in mehr als 80 % der Präparate noch vitale Tumorzellen nachweisen ließen [36]. Die Resektionsgrenzen nach neoadjuvanter Therapie kolorektaler Lebermetastasen sollten daher mit ausreichend weitem Sicherheitsabstand unter Berücksichtigung der prätherapeutischen hepatischen Ausdehnung der Lebermetastasen festgelegt werden.

Prognose nach Resektion von kolorektalen Lebermetastasen (@Holch/Heinemann)

Die 5-Jahres-Überlebensraten nach R0-Resektion von Lebermetastasen kolorektaler Karzinome ohne extrahepatische Tumormanifestation betragen etwa 45 %. Bei erweiterten Indikationen mit extrahepatischem Tumorbefall, großen Lebertumoren > 10 cm, bilobärer Lokalisation der Lebermetastasen und mehr als fünf Lebermetastasen können immerhin noch 5-Jahres-Überlebensraten > 30 % erreicht werden [34, 37]. Nach neueren Untersuchungen scheint auch die R1-Resektion in Kombination mit einer aggressiven Chemotherapie zu verbesserten Überlebensraten zu führen [38]. Es wird das Ziel zukünftiger onkologischer Studien sein, diese in der Tendenz schon positive Entwicklung mit gesteigerten Überlebensraten durch neue zusätzliche neoadjuvante und adjuvante Therapiekonzepte unter Berücksichtigung der Ansätze zur zielgerichteten Antitumortherapie (VEGF- und EGFR-Inhibitoren) noch weiter zu verbessern [14].

Effektivität einer präoperativen Chemotherapie (@Holch/Heinemann)

Im unselektierten Patientengut wurden durch Einsatz einer modernen Chemotherapie Remissionsraten (CR + PR) in einem Bereich von 35–66 % beobachtet. Die niedrigen Resektionsraten von zumeist unter 10 % spiegeln einerseits das heterogene Krankengut mit z. T. ausgedehnter extrahepatischer Erkrankung (EHD) wider und andererseits die häufig geringe Verfügbarkeit einer hochspezialisierten Metastasenresektion.
Prospektive Studien, die bei Patienten mit resektablen Lebermetastasen durchgeführt wurden, zeigen R0-Resektionsraten von 81–93 %. In dieser Patientengruppe hatte der präoperative Einsatz einer Chemotherapie keinen Einfluss auf die R0-Resektionsrate [39]. Entsprechend der aktuellen S3-Leitlinie soll daher bei Vorliegen primär resektabler Metastasen eine neoadjuvante systemische Therapie nur „in begründeten Ausnahmefällen erwogen werden“ [40].
Bei Patienten mit primär nicht resektablen Lebermetastasen konnten in kleineren prospektiven Studien Ansprechraten von 48–73 % und R0/R1-Resektionsraten von 11–54 % festgestellt werden. Dabei bestand eine hohe Korrelation von therapeutischer Effektivität und Resektionsrate [41]. Entsprechend der S3-Leitlinie soll daher bei angestrebter sekundärer Metastasenresektion „primär die effektivste jeweils verfügbare Kombinationstherapie angewendet werden“.
In einer retrospektiven Analyse von 184 Patienten, die nach einer Chemotherapie sekundär reseziert wurden, lag das 5- und 10-Jahres-Überleben bei 33 % bzw. 27 %. Bei Patienten mit einem Follow-up von ≥ 5 Jahren wurde eine „Heilungsrate“ von 16 % beobachtet [42]. Die wichtigste prospektive Studie zur Behandlung der primär nicht resektablen Lebermetastasierung ist die CELIM-Studie [43]. Diese verglich eine präoperative Chemotherapie (acht Zyklen) mit FOLFOX6 plus Cetuximab versus FOLFIRI plus Cetuximab. Die präoperative Behandlung mit FOLFOX/Cetuximab oder FOLFIRI/Cetuximab induzierte eine bestätigte Remissionsrate von 68 % bzw. 57 % und ermöglichte eine R0-Resektionsrate von 38 % bzw. 30 %. Bei KRAS-Wildtyp-Tumoren lag die Responserate mit 70 % deutlich höher als bei Vorliegen einer KRAS-Mutation (41 %), was letztlich die frühzeitige molekularbiologische Charakterisierung des Tumors unterstützt.
Vergleichende Untersuchungen zur präoperativen Wirksamkeit Bevacizumab-basierter Regime liegen bisher nicht vor. Phase-II-Untersuchungen belegen aber die Effektivität und Durchführbarkeit dieser Therapiestrategie [44].
Hinsichtlich der Dauer der präoperativen Therapie ist klar, dass ein Zeitraum von 2–4 Monaten nach Möglichkeit nicht überschritten werden soll. Das Therapieziel ist die Resektabilität, nicht aber das Erreichen einer bildgebend kompletten Remission. Eine längere Therapiedauer ist mit dem Risiko einer erhöhten Hepatotoxizität, nicht aber mit einer höheren Wirksamkeit der Behandlung verbunden [45].

Adjuvante Chemotherapie nach R0-Resektion kolorektaler Lebermetastasen (@Holch/Heinemann)

Die Wertigkeit der adjuvanten Therapie nach erfolgter R0-Leberresektion von kolorektalen Lebermetastasen ist nach den bisher vorliegenden Studien noch nicht ausreichend geklärt, obwohl die bisherigen Studien einen positiven Effekt zumindest andeuten [46, 47]. Empfehlungen zur adjuvanten Therapie sind somit derzeit nur für den Einzelfall zu geben. Möglicherweise könnten Patienten z. B. mit einem Hochriskoprofil für das Auftreten eines Tumorrezidivs oder einer Tumorprogression (Fong-Kriterien > 2) nach erfolgter R0-Resektion kolorektaler Lebermetastasen von einer adjuvanten Chemotherapie profitieren. Im Rahmen der adjuvanten Therapie nach kurativer Leberresektion kolorektaler Lebermetastasen wird derzeit erneut die Kombination aus lokaler hepatisch-arterieller Chemoperfusion in Kombination mit der systemischen Chemotherapie geprüft [48]. Zur Klärung der Wertigkeit der adjuvanten Chemotherapie nach Resektion von kolorektalen Lebermetastasen sollte den Patienten die Möglichkeit gegeben werden, an aktuell rekrutierenden Studien zu diesem Thema teilzunehmen.

Vorgehen bei fortgeschrittener synchroner Lebermetastasierung beim kolorektalen Karzinom (@Holch/Heinemann)

Bei Patienten mit fortgeschrittenem Rektumkarzinom und fortgeschrittener synchroner Lebermetastasierung würde durch die im Prinzip erforderliche neoadjuvante Radiochemotherapie des Rektumkarzinoms die hepatische Tumormanifestation über längere Zeit unbehandelt bleiben. In diesen Fällen wird zunehmend die neoadjuvante Chemotherapie der Lebermetastasen empfohlen, mit erst sekundärer Behandlung des primären Rektumkarzinoms [12, 26, 39]. Die Rate der möglicherweise auftretenden lokalen Komplikationen des primär neoadjuvant behandelten Rektumkarzinoms durch Blutung oder Stenose ist nach aktuellen Berichten vertretbar gering und die genannten Komplikationen können durch lokale, endoskopische blutstillende Maßnahmen, durch Anlage eines protektiven Kolostomas oder in seltenen Fällen durch Resektion des Primärtumors mit Stomaanlage behandelt werden, bei allerdings dann erhöhtem perioperativen Risiko.

Chirurgische Therapie der Lebermetastasen von Mamma- und Nierenzellkarzinom (@Andrassy/Holch)

Die Resektion von Lebermetastasen bei Patienten mit kolorektalem Karzinom ist eine anerkannte Behandlungsoption geworden, die eine Verlängerung des Überlebens und sogar Heilung der Betroffenen bewirken kann. In den letzten Jahren sind zahlreiche Arbeiten – mit allerdings nur kleinen Patientenzahlen – publiziert worden, in denen einhellig die Auffassung vertreten wird, dieses Vorgehen auch auf Lebermetastasen anderer Primärtumoren zu übertragen und die Metastasenresektion zumindest bei ausgewählten Patienten im Rahmen multimodaler Therapiekonzepte anzubieten. Berichtet werden 5-Jahres-Überlebensraten von bis zu 30–60 % nach R0-Resektion [50–57]. Inzwischen findet sich auch in den aktuellen Leitlinien die Empfehlung zur lokalen Therapie (Operation oder lokale Ablation) [49].

Mammakarzinom

Von Autopsien wissen wir, dass mehr als die Hälfte der Patientinnen mit Mammakarzinom im Laufe ihrer Erkrankung Lebermetastasen entwickelt [49]. Bei der überwiegenden Zahl der betroffenen Frauen sind Lebermetastasen als Zeichen zu werten, dass die Erkrankung das Stadium der Disseminierung erreicht hat. Auf die Leber beschränkt sind die Metastasen bei weniger als 5 % der Patientinnen [56]. Von einer Resektion dieser Lebermetastasen profitieren wiederum vor allem jene Frauen, bei denen kein extrahepatisches Tumorwachstum nachweisbar ist. Im Einzelfall kann eine Leberresektion aber auch bei limitiertem, stabilem extrahepatischen Tumor, z. B. isolierten Knochenmetastasen indiziert sein [59]. Zusammengenommen kommen also nur sehr wenige Patientinnen für eine Leberteilresektion infrage. Bei diesen kann allerdings durch die Operation eine signifikante Lebensverlängerung erreicht werden [52, 57]. Daher kommt der Auswahl der Geeigneten mithilfe des präoperativen Stagings eine elementare Bedeutung zu. Die Abdomensonographie eignet sich hierbei vornehmlich als Screeningverfahren zur Detektion von Lebermetastasen. Um das genaue Ausmaß der Metastasierung zu bestimmen und eine exakte Operationsplanung durchführen zu können, sollte vor einer Leberresektion zusätzlich mindestens ein Schnittbildverfahren (Computertomographie oder Kernspinuntersuchung) und der kontrastmittelgestützte Ultraschall genutzt werden. Bei Verdacht auf extrahepatisches Tumorwachstum kann ein FDG-PET oder PET/CT helfen und die Rate an negativen Laparotomien verringern [55].
Inzwischen sind zahlreiche Faktoren beschrieben, die einen Einfluss auf die Prognose von Patientinnen mit potenziell resektablen Lebermetastasen beim Mammakarzinom haben (Tabelle 2). In fraglichen Fällen können diese helfen, eine Entscheidung für oder gegen die Operation zu fällen. Dabei gilt als wichtigster Faktor der zeitliche Abstand zwischen der Diagnose des Primärtumors und dem Auftreten der Metastasen in der Leber. Er sollte mindestens ein Jahr betragen. Kontrovers bewertet werden dagegen das Alter der Patienten, der Hormonrezeptorstatus, die Tumorgröße oder das Ansprechen auf eine neoadjuvante systemische Therapie (Tabelle 2).
Tabelle 2. Negativ prognostische Faktoren bei Mammakarzinom mit resektablen Lebermetatasen.
Faktor
Referenz
Krankheitsfreies Intervall < 12 Monate
[51, 53, 56]
Anzahl der Lebermetastasen > 1
[54]
Größe der Lebermetastasen > 2,5 cm
[58, 59]
Alter < 50 Jahre
[54]
Negativer Hormonrezeptorstatus
[51]
Tumorprogress während neoadjuvanter Chemotherapie
[52, 56]
Extrahepatisches Tumorwachstum
[56, 59]
Das chirurgisch-technische Vorgehen unterscheidet sich nicht von dem bei Metastasen anderer Primärtumoren. Es richtet sich nach der Lokalisation der Metastasen, dem Ausmaß der chemotherapeutischen Vorschädigung der Leber sowie dem verbleibenden Volumen der Restleber. Das Ziel sollte immer eine komplette Entfernung der Metastasen (R0-Resektion) sein.
Bei resektablen Metastasen ist die Operation das Vorgehen der Wahl. Lokal ablative Verfahren (wie die Radiofrequenzablation) sollten Patientinnen mit hohem Operationsrisiko vorbehalten bleiben, ebenso jenen mit zentral lokalisierten Metastasen, da deren Entfernung mit großem Parenchymverlust einhergeht. Für fraglich resektable Metastasen oder für Patienten mit geringer funktioneller Parenchymreserve stellt die Ablation eine Alternative zur Operation dar [56, 60]. In Einzelfällen kann die Kombination von chirurgischer Resektion mit interventioneller Ablation intraoperativ erwogen werden [61].
Nach der Operation ist eine systemische Therapie unbedingt zu empfehlen [49].
Diese Empfehlung gründet auf der Beobachtung, dass weder der Befall perihepatischer Lymphknoten noch eine Tumorinfiltration des Resektionsrandes (R1) einen signifikanten Einfluss auf die Prognose nach der Leberresektion haben und es außerdem bei über 70 % der Patientinnen zu einem Rezidiv der Lebermetastasen kommt. Die Resektion von Lebermetastasen beim Mammakarzinom dürfte demnach eher als zytoreduktiver denn als kurativer Eingriff zu werten sein [58].

Nierenzellkarzinom

Eine isolierte Lebermetastasierung bei Patienten mit Nierenzellkarzinom ist selten. Da Nierenzellkarzinome weitgehend zytostatikaresistent sind, stellt die operative Therapie sowohl des Primärtumors als auch der Lebermetastasen die einzige kurative Option dar [60]. Die Resektion von Metastasen verlängert das Überleben der betroffenen Patienten [62, 63]. In Analogie zum Vorgehen bei Lebermetastasen anderer Primärtumoren dient das präoperative Staging sowohl der Abschätzung der technischen Resektabilität der Metastase(n) als auch dem Ausschluss extrahepatischer Tumormanifestationen. Dazu sollte mindestens ein schnittbildgebendes Verfahren (CT oder MRT) sowie der kontrastmittelgestützte Ultraschall eingesetzt werden. Bei Verdacht auf extrahepatisches Tumorwachstum ist auch hier die Anwendung des FDG/PET gerechtfertigt.
Die vollständige Resektion der Metastase mit tumorfreien Resektionsrändern (R0-Resektion) ist oberstes Ziel, da – anders als etwa bei Patientinnen mit Mammakarzinom – die Tumorinfiltration des Resektionsrandes einen unabhängigen negativ prognostischen Parameter darstellt. Das chirurgisch-technische Vorgehen unterscheidet sich auch hier nicht von jenem bei Lebermetastasen anderer Primärtumoren. Eine Empfehlung zur neoadjuvanten oder adjuvanten Chemotherapie existiert derzeit nicht.

Intraoperativ kombiniertes chirurgisch-interventionelles Vorgehen bei der Behandlung von Lebermetastasen (@Rentsch)

Goldstandard der Behandlung isolierter Lebermetastasen ist – unabhängig vom Primärtumor – die vollständige chirurgische Resektion aller Herde mit tumorfreiem Resektionsrand (R0-Resektion) [59, 60, 64]. Ein solches Vorgehen kann aber aufgrund technischer Einschränkungen in manchen Fällen nicht möglich sein. Diese ergeben sich etwa bei Befall beider Leberlappen oder wegen einer als zu gering eingeschätzten Reservekapazität (etwa weil das Volumen der Restleber zu klein erscheint) oder starker Vorschädigungen der Leber durch Chemotherapie, Alkohol etc. Dann sollte die chirurgische Resektion mit einem lokal ablativen Verfahren, wie z. B. der Radiofrequenzablation (RFA), kombiniert werden [61, 65, 66]. Die RFA bietet sich intraoperativ an, um etwa in der Restleber nach Resektion verbliebene Metastasen endgültig zu zerstören, als auch für eine alleinige Therapie, wenn sich die Lebermetastasen intraoperativ als nicht resektabel erweisen [61, 65, 66].

Chirurgische Therapie von hepatisch metastasierten Pankreas-, Magen-, Ovarialkarzinomen und Sarkomen (@Andrassy/Holch)

Die chirurgische Therapie von Lebermetastasen hat sich in den letzten Jahren grundsätzlich gewandelt. Dies betrifft nicht nur das Resektionsausmaß, sondern auch die zugrunde liegenden Indikationen. Routinemäßig werden heute die Hypertrophie-Induktion und mehrfache Leberresektionen im Rahmen eines multimodalen multidisziplinären Therapiekonzepts durchgeführt, um möglichst vielen Patienten die Chance auf ein langfristiges Überleben anzubieten. Während beispielsweise kolorektale Karzinome grundsätzlich in Richtung Resektion abgeklärt werden, ist dies bei anderen Indikationen strittiger. Zu diesen Entitäten zählen Lebermetastasen, die von einem Pankreas-, Magen- oder Ovarialkarzinom ausgehen genauso wie Sarkommetastasen. All diesen Tumorentitäten ist gemeinsam, dass isolierte Lebermetastasen die Ausnahme darstellen. Insbesondere bei Lebermetastasen eines Pankreas- oder Magenkarzioms wäre es sehr hilfreich, die Patienten mit einer günstigen Tumorbiologie in Richtung Resektion zu selektionieren, ohne Patienten mit rasch progredienter Tumorbiologie ohne Survival-Benefit unnötig zu operieren.

Pankreaskarzinom

Generell gilt das Vorliegen von Lebermetastasen beim Pankreaskarzinom als Kontraindikation gegen eine Tumorresektion. Es gibt jedoch verschiedene Szenarien, die getrennt betrachet werden müssen. Neben den bereits in der präoperativen Bildgebung nachweisbaren Metastasen werden oftmals intraoperativ eine oder wenige Lebermetastasen bei gut resektablem Primärtumor festgestellt. Auch sind unmittelbar postoperativ auftretende Lebermetastasen von denen zu unterscheiden, die erst mehrere Jahre nach der Resektion des Primarius auftreten. Weiterhin unterscheiden sich Metastasen hinsichtlich der Komplexizität des chirurgischen Eingriffs, weshalb neben der Zahl auch deren Lage zu berücksichtigen ist.
Sind in der präoperativen Bildgebung multiple Lebermetastasen nachweisbar, scheint eine kurative Resektion nicht mehr sinnvoll, da die Prognose des Patienten durch die Resektion des Primärtumors oder dessen Metastasen nicht verbessert wird. Anders stellt sich die Situation dar, wenn intraoperativ einzelne oder einige wenige, technisch ohne größere Leberresektion zu entfernende Metastasen bei kurativ zu resezierendem Primärtumor entdeckt werden. Für diese Patienten mit synchronen Lebermetastasen (minimal disease) konnten Shrikhande et al. aus dem Heidelberger Kollektiv kürzlich zeigen, dass durch Metastasen- und Primärtumorresektion bei 11 Patienten das mittlere Überleben mit 11,4 Monaten deutlich höher war als ohne Resektion (5,9 Monate) [67]. Zu einer gänzlich anderen Schlussfolgerung kommen Gleisner et al., die 17 Patienten aus dem Johns-Hopkins-Kollektiv mit synchronen Lebermetastasen und erfolgter Leber- und Pankreasresektion analysierten [68]. In dieser Serie war das mittlere Überleben nach Metastasenresektion mit nur 5,9 Monaten vergleichbar dem mittleren Überleben nach palliativem Bypass (5,6 Monate). Ähnlich enttäuschend waren in der Vergangenheit die Zahlen aus Hannover [69] und aus Tokyo [70]. Im Falle metachroner Lebermetastasen stellt die Resektion eine Ausnahme dar. Die Resektion kann erwogen werden in Fällen, in denen die Resektion des Primärtumors sehr lange zurückliegt oder bei solchen Patienten, die nach palliativer Chemotherapie mit gutem Ansprechen einen stabilen Krankheitsverlauf zeigen, ohne dass hierzu die gegenwärtige Datenlage Empfehlungen erlauben würde.
Zusammenfassend scheint der onkologische Nutzen einer Resektion von synchronen oder metachronen Lebermetastasen eines Pankreaskarzinoms noch nicht abschließend geklärt. Klar ist jedoch, dass kombinierte Resektionen zu keiner Steigerung der Krankenhausmortalität oder -morbidität führen dürfen. In der deutschen S3-Leitlinie zum Pankreaskarzinom wird daher auf die Möglichkeit der Metastasenresektion hingewiesen.

Magenkarzinom

Isolierte Lebermetastasen sind bei Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom eine Seltenheit (< 2 %), denn oftmals leiden die Patienten zusätzlich unter einer Peritonealkarzinose oder ausgedehnten Lymphknotenmetastasen. In diesen Fällen kommt eine Leberresektion nicht in Frage. Hingegen kann die Resektion sowohl von synchronen als auch von metachronen isolierten Lebermetastasen zu einer signifikanten Verlängerung des Überlebens führen (5-Jahres-Überlebensraten von bis zu 30 % werden berichtet) und sollte daher in ausgewählten Fällen erwogen werden [58, 71–73]. Einschränkend muss hinzugefügt werden, dass es aber aufgrund der geringen Fallzahlen hierzu keine kontrollierten Studien gibt.
Zusammenfassend kann gesagt werden, dass isolierte Lebermetastasen beim Magenkarzinom selten sind. Nur bei diesen Patienten sollte eine Leberresektion (bei synchronen Metastasen gemeinsam mit der Resektion des Primarius) erwogen werden. Die Ergebnisse sind ermutigend. Insbesondere die Patienten, die gut auf die Chemotherapie ansprechen, und solche, bei denen die Primärtumorresektion lange zurückliegt, scheinen auf dem Boden einer gutartigeren Tumorbiologie von einer Metastasenresektion zu profitieren. Klar ist jedoch, dass es sich auch hierbei ausschließlich um Einzelfallentscheidungen handelt und größere randomisierte Studien nicht vorliegen.

Ovarialkarzinom

Die Prognose des Ovarialkarzinoms wird maßgeblich durch die operative Therapie bestimmt. Hauptziel der Operation des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms ist die komplette Entfernung allen sichtbaren Tumorgewebes, da eine R0-Resektion das Überleben um bis zu 60 Monate verlängern kann. Selbst bei minimalem Resttumor von < 1 cm verringert sich der Überlebensvorteil erheblich. Bei der Primäroperation des Ovarialkarzinoms sollten daher alle Anstrengungen unternommen werden, Tumorfreiheit zu erreichen. Dazu zählen sowohl die Resektion von Lebermetastasen als auch ausgedehnte multiviszerale Resektionen [74].
Ob Patientinnen mit Ovarialkarzinomrezidiv bzw. metachronen Metastasen ebenfalls von einem chirurgischen Vorgehen profitieren, ist weit weniger klar. Prospektive Studien liegen hierfür bislang nicht vor. In retrospektive Analysen konnte gezeigt werden, dass vor allem Patientinnen mit platinsensitiven Rezidiven (Erkrankung spricht auf platinhaltige 1st-line Chemotherapie an und das Rezidiv tritt > 6 Monate nach Abschluss der Chemotherapie auf) und keinem oder minimalem Aszites von einer erneuten Operation profitieren [75]. Ermutigende Ergebnisse werden auch von Patientinnen mit isolierten Lebermetastasen berichtet, bei denen 5-Jahres-Überlebensraten von bis zu 50 % erreicht werden konnten [59, 76]. Zusammenfassend gilt auch für das Ovarialkarzinom, dass zwar nur wenige Patientinnen für eine Leberresektion in Frage kommen, diese ausgewählten Frauen aber von der operativen Therapie profitieren.

Sarkommetastasen

Patienten mit Lebermetastasen eines Sarkoms stehen neben der chirurgischen Therapie eine Reihe weiterer Therapiemodalitäten einschließlich Chemotherapie und Radiofrequenzablation zur Verfügung. Obwohl für die Chemotherapie kein Survival-Benefit nachgewiesen werden konnte, wird diese Therapie am häufigsten gewählt. Die Leberresektion stellt sich nach und nach als effektive Therapie bei dieser Erkrankung heraus. Die bisher größte Studie dieser Art mit 56 Patienten berichtet über 5-Jahres-Überlebensraten von 30 % [77]. Den größten Survival-Benefit hatten Patienten, deren Primärtumor vor mehr als 2 Jahren reseziert wurde. Eine deutsche Serie mit 27 resezierten Patienten berichtete kürzlich über ein medianes Survival von 44 Monaten und einer 5-Jahres-Überlebensrate von 49 % [78].
Zusammenfassend gilt entsprechend, dass Patienten mit einem hepatisch metastasierten Sarkom nur selten für eine chirurgische Therapie infrage kommen, da oftmals eine diffuse Metastasierung vorliegt. Für die wenigen Patienten, bei denen ein solcher Ansatz möglich ist, sollte die Chance auf ein langfristiges Überleben genutzt und eine Leberresektion durchgeführt werden.

Chirurgische Therapie von Lebermetastasen neuroendokriner Tumoren (@Rentsch/Heinemann)

Im Gegensatz zu den epithelialen Tumoren weisen neuroendokrine Tumoren (NET) eine wesentlich bessere 5-Jahres-Überlebensrate von circa 70 % auf. Bei der Diagnosestellung sind bei etwa zwei Drittel der Patienten bereits Lebermetastasen nachweisbar [79]. Die Lebermetastasierung bedingt per se ein verschlechtertes Überleben im Vergleich zu nicht hepatisch metastasierten NET [80]. Zudem ist die Prognose der Patienten abhängig von der Lokalisation des Primärtumors. So bedingen beispielsweise hepatisch metastasierte neuroendokrine Tumoren des Pankreas eine schlechtere Überlebensrate als gastrointestinale Primärtumoren.
NET können entweder funktionell aktiv mit für den Patienten relevanter Symptomatik sein (z. B. Flush), oder aber funktionell inaktiv. Dieses Kriterium der Sekretion von Hormonen kann neben der mechanischen Obstruktion (Subileus) im Gastrointestinaltrakt für die Operationsindikation bei Lebermetastasierung auch unter palliativen Gesichtspunkten mit berücksichtigt werden. Neben der aktuellen WHO-Klassifikation (2000) in „neuroendokriner Tumor, hochdifferenziertes neuroendokrines Karzinom und gering differenziertes Karzinom“ ist 2006/2007 erstmalig eine TNM-Klassifikation und ein Grading-System von der European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) vorgeschlagen worden [81, 82], welche wahrscheinlich eine bessere Gesamtprognoseabschätzung und somit Spezifizierung der Therapie erlauben. Resezierende Verfahren an der Leber erscheinen demnach bei undifferenzierten neuroendokrinen Karzinomen nicht sinnvoll.

Präoperative Diagnostik (@Wilkowski)

Voraussetzung für eine Therapie von Leberläsionen bei NET ist die Diagnosesicherung durch Leberstanzbiopsie oder gegebenenfalls Zytologie. Es sollte ausreichend Material für die Bestimmung von mitotischem und Ki67-Index gewonnen werden. An Laborparametern sollten neben den Chromogranin-A- und Synaptophysin-Konzentrationen die 5-Hydroxyindolessigsäure und bei funktionell aktiven Tumoren Insulin, C-Peptid, Gastrin, PP, VIP, Glukagon, Kalzitonin und Somatostatin bestimmt werden.
Neben der Klärung der allgemeinen Operabilität für eine Leberresektion müssen gegebenenfalls technische Untersuchungen zum Ausschluss einer NET-assoziierten Endokardfibrose erfolgen.
Im Rahmen des Tumorstagings beim metastasierten NET werden CT-Thorax-Abdomen und eine SRS-Szintigraphie empfohlen [83], wobei im eigenen Zentrum gute Erfahrungen mit der Gallium-Dotatate-PET-CT bestehen. Gegebenenfalls ist zur Detektion weiterer Läsionen in der Leber eine MRT der Leber durchzuführen. Da häufig Zweittumoren im Bereich des Ileokolons bestehen, sollte präoperativ eine totale Koloskopie mit Inspektion des terminalen Ileums erfolgen [83].

Lebermetastasenresektion unter kurativer Absicht (@Rentsch/Heinemann)

Bei Vorliegen von resektablen Metastasen in der CT oder MRT ist als einzige Therapiemaßnahme mit kurativer Intention die chirurgische Resektion durchzuführen. Die Überlebensrate nach NET-Metastasenresektion über 5 Jahre ist in großen Kollektiven mit 60–80 % etwa doppelt so hoch wie nach Lebermetastasenresektion von epithelialen Tumoren [83, 84]. Zudem weisen nach 5 Jahren immerhin 40 % der Patienten eine Symptomfreiheit bezüglich ihres NET auf [84].
Voraussetzungen für eine Lebermetastasenresektion mit kurativer Intention sind neben der Resektion oder Resektabilität des Primarius:
●         gut differenzierte Metastasen mit technischer Resektabilität und < 5 % erwarteter resektionsbezogener perioperativer Mortalität
●         Fehlen einer relevanten Rechtsherzinsuffizienz durch Endokardfibrose (Ausschluss durch transthorakale Echokardiographie, kardiologisches Konsil)
●         Fehlen einer extrahepatischen Tumormanifestation (CT-Thorax-Abdomen)
●         Fehlen einer diffusen Peritonealkarzinose
Ein Lokalrezidiv des NET stellt keine Kontraindikation zur Leberresektion dar. Es sollte, wenn möglich, die Resektion des Lokalrezidivs plus Lymphknotendissektion im gleichen Eingriff mit der Leberresektion durchgeführt werden [83].
Die Leberresektion ist trotz des höheren Traumas durch die Laparotomie für die Patienten im Vergleich zur RFA von Vorteil und sollte aus den folgenden Gründen bei vorhandener technischer und allgemeiner Operabilität als Therapiestandard gelten:
7.        Die Rezidivrate im Bereich der Leber ist nach chirurgischer Metastasenresektion im Bereich von 10 %, während bei Anwendung der RFA mit einer über 40 %igen Rezidivrate zu rechnen ist.
8.        Rezidive im Bereich des Resektionsrands sind mit 2 % nach chirurgischer Leberresektion versus 9 % nach RFA eine Seltenheit [85].
Der Leberbefall sollte anhand der präoperativen CT- oder MRT-Untersuchung grundsätzlich wie folgt klassifiziert werden [83]:
●         Befall eines Leberlappens oder zweier aneinandergrenzender Segmente (circa 20 % der Patienten)
●         Befall eines Lappens (Hauptherd) und kleinere Satelliten im anderen Lappen (circa 10 % der Patienten)
●         diffuse Lebermetastasierung (circa 70 % der Patienten)
Das Vorgehen (Ausdehnung der Resektion) wird grundsätzlich durch die folgenden Parameter definiert:
●         Allgemeinzustand des Patienten
●         Anzahl und Lokalisation der Metastasen
●         zu erwartende Komplexität der Resektion
●         verbleibendes Leberrestgewebe (gegebenenfalls Volumetrie)
Bei nicht eingeschränkter Parenchymqualität gilt die Resektion von 65–70 % des Lebergewebes als sicher. Das Vorgehen (weitgehend in Analogie zur Leitlinie der ENETS) ist in Abbildung 1 gezeigt [86]:
Nach Resektion des Primärtumors bzw. der Feststellung der Resektabilität des Primarius und Ausschluss eines extrahepatischen Befalls (Gallium-Dotatate-PET-CT) wird eine Einteilung in Typ A bis C durchgeführt. Bei Typ A und Typ B wird bei Operabilität (technisch und allgemein) eine Resektionsbehandlung durchgeführt. Bei gut differenzierten Läsionen ist hierbei mit einem 5-Jahres-Überleben von 60–80 % zu rechnen versus 30 % bei nicht durchgeführter Resektion [87].
Bei Typ-A-Metastasierung wird eine einzeitige Resektionsbehandlung durchgeführt. Bei Typ-B-Metastasierung (bilobärer Befall) kann es sinnvoll sein, ein zweizeitiges Vorgehen zu wählen. Hier bleibt unklar, welche der folgenden drei Strategien die optimale Therapie darstellt:
9.        Im Falle einer großen Raumforderung im rechten Leberlappen und mehrerer kleiner Satelliten im linken Leberlappen zunächst Resektion des Hauptherds rechts und perkutane Embolisierung des linken Pfortaderastes. Danach Abwarten der Hypertrophie des rechten Restlappens (circa 3–6 Wochen) und sekundär Hemihepatektomie links.
10.     Alternativ kann bei Herden < 2–3 cm Durchmesser eine intraoperative oder postoperative RFA des linken Leberlappens erfolgen. Die Ablation ist bei Herden < 2–3 cm Größe effektiv.
11.     Eine weitere Möglichkeit stellen auch repetitive Leberresektionen dar, welche gemäß der Literatur nicht mit einer erhöhten Morbidität vergesellschaftet sind [88].

Synchrone und metachrone Metastasierung

Bei synchron auftretenden Metastasen unilobulär kann die Resektion einzeitig erfolgen. Bei bilobulärem Befall sollte ein mehrzeitiges Vorgehen gewählt werden mit primärer Resektion des Tumors und der „Hauptmetastase“ und sekundärer Resektion der anderen Seite (hier empfiehlt sich ein Intervall von 8–9 Monaten). Bei metachroner Metastasierung wird grundsätzlich ein einzeitiges Vorgehen empfohlen.

Intraoperativer Ultraschall und Einfluss der chirurgischen Erfahrung (@Rentsch)

Die intraoperative Ultraschalluntersuchung (IOUS) der Leber gilt trotz Verbesserung der präoperativen Bildgebung mittels CT oder MRT weiterhin als Standard. So können mit IOUS in bis zu 20 % der Patienten weitere Metastasen oder eine bislang unerkannte Tumorinfiltration der Gefäße und Gallenwege detektiert werden, die dann eine Änderung des therapeutischen Vorgehens notwendig machen [89, 90]. Stellen sich nach der IOUS im Gegensatz zur präoperativen Evaluation die Lebermetastasen bei vorhandenem Primärtumor im Dünndarmbereich als nicht resektabel dar, sollte zur Verhinderung einer möglichen Okklusion der Darmpassage (Ileus) und zur Blutungs- bzw. Ischämieprophylaxe trotzdem die Resektion des Primarius erfolgen. Zusätzlich wird hier durch die Leitlinie die Cholezystektomie zur Prophylaxe einer Gallenblasennekrose unter Chemoembolisation (TACE, s. u.) empfohlen.
Da die Beurteilung der Resektabilität von Lebermetastasen mitunter äußerst schwierig, aber gleichzeitig von erheblicher prognostischer Bedeutung ist, sollten alle Patienten mit Lebermetastasen prätherapeutisch in einem Tumorboard unter Beteiligung eines hepatobiliären Chirurgen vorgestellt werden.

Indikation zu palliativen Resektionen und zum Debulking (@Rentsch/Heinemann)

Bei Patienten mit schwerer medikamentös nicht ausreichend behandelbarer hormoneller Symptomatik (Flush) und langsamem Tumorwachstum sollten palliative Leberresektionen in Erwägung gezogen werden. Mehrere Untersuchungen weisen darauf hin, dass insbesondere Patienten mit metastasierten GEP-NET von einem Tumordebulking der Leber bei der Primärtumorresektion profitieren können. Hier fand sich in einem größeren Patientenkollektiv kein Unterschied zwischen Patienten mit R1- und R2-Resektionen im Bereich der Leber [91].
Unter palliativen Gesichtspunkten können Leberresektionen als Debulking erfolgen, wenn mehr als 90 % der Tumormasse sicher exzidiert werden können.

Aggressives Vorgehen bei hepatisch oder mesenterial metastasierten NET in palliativer Situation? (@Rentsch/Heinemann)

Unter den Indikationen Obstruktion (Subileus), chronische Darmischämie und therapierefraktäres Karzinoidsyndrom wurde kürzlich eine Serie von 66 Patienten publiziert [92], wobei hier bei 27 Patienten zum Teil ausgedehnte Leberresektionen durchgeführt wurden, aber auch RFA (n = 13), Kryobehandlung (n = 3) und TACE (n = 3). Es zeigte sich ein kumulatives Überleben von > 70 % über 5 Jahre und > 70 % über 10 Jahre. Im Vergleich zur medikamentösen Therapie fanden sich in der Kombination OP plus medikamentöse Therapie signifikant niedrigere HIES-Spiegel und eine bessere Palliation der Beschwerden.

Hinweise auf verbessertes Überleben bei aggressiver Behandlung von metastasierten Pankreas-NET? (@Rentsch/Heinemann)

In einer kürzlich publizierten Übersichtsarbeit [83] wurden chirurgische Ergebnisse zur aggressiven Behandlung von Pankreas-NET publiziert, welche bei vertretbaren Mortalitätsraten ein 5-Jahres-Überleben bis zu 80 % erzielen konnten. Hier scheint sich im Hinblick auf die bisherigen Ergebnisse bei pankreatischen Tumoren eine Änderung zu ergeben.

Weitere Therapiestrategien (@Streitparth)

Weitere invasive Maßnahmen zur Therapie und Palliation stellen die Embolisation bzw. Chemoembolisation, die Chemoperfusion, die Radiofrequenzablation (RFA) und die Ablation mit dem CO2-Laser (LITT) dar. Die RFA und andere ablative Verfahren werden in der palliativen Situation als alleinige Maßnahme oder in Kombination mit einer operativen Maßnahme bei Herden < 5 cm empfohlen (minimaler Konsensus) [85]. Die Leberresektion bleibt der Therapiestandard bei der limitierten Tumorerkrankung. Prospektive randomisierte Studien für die Effektivität der ablativen Verfahren fehlen derzeit, sodass die Entscheidungen für diese Therapiemöglichkeiten individuell zu treffen sind.
Als alternative Therapie kann mit zunehmendem Erfolg die Radiorezeptortherapie (Peptid-Rezeptor-Radionuklid-Therapie) eingesetzt werden. Diese eignet sich besonders für Patienten mit langsam wachsenden Metastasen bei schlechtem Ansprechen auf Chemotherapie oder bei fehlender Response auf eine Octreotid-Therapie. Voraussetzung für die Radiorezeptortherapie ist das Anreichern des Peptids in der SRS-Szintigraphie bzw. im Dotatate-PET-CT. Problematisch ist diese Therapie bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Progredienz bis zur Dialysepflichtigkeit durch Strahlenschädigung renaler Glomeruli bei renaler Elimination des Peptids) und Patienten mit Störungen der Blutbildung (insbesondere bei vorausgegangener Chemotherapie). Die Ansprechraten bei Lebermetastasen liegen bei 40 % (partieller und kompletter Response). Es handelt sich somit um ein vielversprechendes Verfahren.

Indikation zur Lebertransplantation (@Andrassy)

Bei Patienten mit nicht resektablen Lebermetastasen oder mit schwerer Flushsymptomatik, die nicht auf die medikamentöse Therapie ansprechen, ist die Lebertransplantation eine Option. Diese sollte bei unter 50-jährigen Patienten mit niedriger Ki67-Expression erwogen werden. Die Überlebenswahrscheinlichkeit nach Lebertransplantation war zwar in älteren Publikationen erheblich limitiert (n = 30 Patienten: 1-Jahres-Überlebensrate von 52 %) [94]. Bei strengerer Patientenselektion konnte allerdings auch eine 5-Jahres-Überlebensrate von 80 % erreicht werden [95]. Diese verbesserten Überlebensraten (1 Jahr: 80–95 %, 5 Jahre: 67–90 %) konnten in neueren Untersuchungen bestätigt werden, wobei regelhaft mit einem Rezidiv der Tumorerkrankung innerhalb von 5 Jahren zu rechnen ist [96, 97, 98]. Voraussetzung für die Lebertransplantation bleibt in jedem Fall der Ausschluss einer extrahepatischen Tumormanifestation.
Aktuell ist aufgrund der massiven Organknappheit die Lebertransplantation sicher in wenigen Einzelfällen bei sehr jungen Patienten als Therapieoption zu diskutieren, wenn alle Standardtherapien versagt haben [99].

Besonderheiten der Anästhesie bei neuroendokrinen Tumoren (@Rentsch)

Für den Anästhesisten steht die Vermeidung der Karzinoidkrise durch die adäquate Blockade der endokrinen Sekretion im Vordergrund. Es werden hier hohe Dosierungen von Octreotid perioperativ zur Vermeidung der Karzinoidkrise empfohlen [100]:
●         vor der Intervention: 500–1000 μg Octreotid s.c. 1–2 Stunden vor OP
●         während der Intervention: 500–1000 μg Octreotid i.v. alle 5 Minuten
●         nach der Intervention: 50–200 μg pro Stunde Octreotid i.v. für 24 Stunden
Bei Histamin produzierenden Tumoren kann die Vorbehandlung durch H1- und H2-Blocker sowie Kortison erfolgen.

Lokoregionäre ablative Verfahren hepatischer Filiae (@ Streitparth )

Die interventionelle Radiologie spielt im Verlauf der Erkrankung dann eine Rolle, wenn Lebermetastasen refraktär gegen die Chemotherapie geworden sind, falls die Metastasen nicht mehr chirurgisch angegangen werden können oder wenn sich nach chirurgischem Vorgehen ein Metastasenrezidiv einstellt. Abhängig vom Ziel, das mit der Therapie erreicht werden soll (reine Palliation/Symptomreduktion versus Debulking, um ein operatives Vorgehen zu ermöglichen), dem Verhältnis von Tumor zu gesunder Leber, dem Vorliegen extrahepatischer Metastasen und nicht zuletzt dem Performance-Status des Patienten muss das Vorgehen individuell angepasst werden. Abhängig von diesen Faktoren kann die interventionelle Radiologie im Wesentlichen zwei unterschiedliche, aber leistungsfähige Verfahren anbieten. Dies sind zum einen transarterielle Verfahren (transarterielle (Chemo)Embolisation, Radioembolisation = selektive interne Strahlentherapie – SIRT) oder lokal ablative Verfahren (Radiofrequenzablation, Laserablation, perkutane Alkoholinstillation, Kryotherapie).

Transarterielle Embolisation (TAE)/ Chemoembolisation (TACE) (@ Streitparth )

Die Hypervaskularisation der meisten Metastasen von NET sowie die Tatsache, dass die Leber über eine duale Gefäßversorgung via Pfortader und Arterie verfügt, stellt die pathoanatomische Grundlage für die transarterielle Chemo- bzw. alleinige Embolisation dar. Je nach Ausmaß der Metastasierung erfolgt die Embolisation eher zentral über die rechte oder linke A. hepatica (z. B. bei diffusem bzw. multifokalem Befall) oder selektiv bis superselektiv mit Sondierung einzelner, tumortragender peripherer A.-hepatica-Äste. Allerdings sollte eine Embolisation beider Leberlappen während einer Behandlung unterbleiben, da ansonsten ein deutlich prolongiertes Postembolisationssyndrom zu erwarten ist und schlimmstenfalls sogar ein völliges Leberversagen droht. Durch die selektive bzw. superselektive Injektion des Embolisats über die A. hepatica und deren periphere Gefäßäste werden die Tumoren dabei von ihrer Blutversorgung getrennt und somit eine Ischämie der Metastasen erreicht. Es existieren etliche Berichte und Studien, dass dieses Vorgehen nicht nur eine Tumormassenreduktion bewirkt, sondern auch die Hormonlevel und damit die den Patienten belastenden Symptome reduziert [101–104].
Akzeptierte Indikationen zur Durchführung der TAE sind aufgrund der hormonellen Aktivität symptomatische Metastasen [101], Kapselschmerz aufgrund des Volumens der Metastasen [102] und schneller Progress der Lebermetastasen [103].
Auch wenn es inzwischen zahlreiche Studien gibt, die die Wirksamkeit sowohl der transarteriellen Embolisation (TAE), aber auch der transarteriellen Chemoembolisation (TACE) belegen, ist es nach wie vor unklar, ob die Chemoembolisation signifikante Vorteile gegenüber der alleinigen arteriellen Embolisation aufweist. In zwei kürzlich erschienenen Übersichtsarbeiten [101, 103], in denen mehrere Publikationen aufgearbeitet wurden, kommen die Autoren zu dem Schluss, dass es keinerlei Unterschied hinsichtlich des Überlebens des Patienten oder der Reduktion der Symptome macht, ob mit oder ohne Chemotherapeutikum embolisiert wurde. Lediglich beim Vorliegen von Metastasen des Inselzellkarzinoms konnte mit TACE ein (nicht signifikanter) Trend zu längerem Überleben und längerer TTP nachgewiesen werden [102]. Auch der Zeitpunkt, zu dem die Embolisation durchgeführt werden soll, ist derzeit nicht abschließend geklärt; allerdings zeigen Studien, dass es keinen signifikanten Unterschied bezüglich des Überlebens gibt, egal ob die TAE vor oder erst nach der medikamentösen Therapie zum Einsatz kam [102, 105]. Allerdings ist die Verwendung von (PVA-)Partikeln zur Embolisation der Gefäße von zentraler Bedeutung, da eine Embolisation mit Lipiodol allein als nicht ausreichend angesehen wird. Als Kontraindikation wird allgenmein ein Befall der Leber von deutlich über 50 % des Lebervolumens angesehen, da diese Patienten ein deutlich schlechteres Outcome haben und vor allem auch kein Erfolg hinsichtlich eines längeren Überlebens zu erwarten ist [103].
Der Erfolg (gemessen als medianes Überleben) der TAE variiert von Studie zu Studie erheblich und liegt zwischen 13 Monaten und 80 Monaten – allerdings sind die behandelten Patientenkohorten sehr heterogen [103]. Das Ansprechen der Symptome sowie der biochemischen Marker der Patienten auf die TAE wird allerdings mit bis zu 80 % angegeben [104].

Selektive interne Strahlentherapie –Radioembolisation (@Wilkowski)

Im Gegensatz zur „klassischen“ transarteriellen Chemotherapie mit oder ohne Embolisation beruht die Wirkung der selektiven internen Radiotherapie (SIRT) auf einer Kombination von interstitieller Strahlentherapie und arterieller Mikroembolisation.
Bei der Therapie selbst werden kleine biokompatible Mikrosphären, die den Betastrahler 90Yttrium tragen, über einen transarteriellen Zugangsweg superselektiv in die Leberarterien injiziert. Die Mikrosphären kumulieren in präkapillären Gefäßen in und um das Tumorgewebe. Die beim Zerfall des 90Yttrium emittierten Betastrahlen haben aufgrund ihrer geringen Energie (0,935 MeV) eine Penetrationstiefe von durchschnittlich nur 2,5 mm im Gewebe und entfalten ihre lokale, strahlentherapeutische Wirkung daher unter weitgehender Schonung des umgebenden, gesunden Leberparenchyms.
Da die Therapie potenziell auch gesundes Lebergewebe schädigen kann, ist eine gute Leberfunktion Voraussetzung. Derzeit werden ein Bilirubin von unter 2 mg/dl sowie eine maximale Erhöhung der Transaminasen auf das 5-Fache der Norm als Grenzwert gesehen. Ausschlusskriterium für die SIRT ist eine vorangegangene perkutane Strahlentherapie der Leber wegen nicht kalkulierbarer kumulativer Effekte. Von der SIRT sollte auch abgesehen werden, wenn manifeste extrahepatische Metastasen vorliegen, da diese Patienten nicht von der Durchführung der Therapie profitieren und mit nuklearmedizinischen Verfahren sehr gute Ergebnisse zu erwarten sind. Ähnlich der TACE sind auch bei der SIRT die Pfortaderthrombose sowie eine Lebenserwartung von unter 6 Wochen als Kontraindikationen zu sehen.
Die SIRT wurde beim NET bislang nur bei einer kleinen Anzahl von Patienten eingesetzt und die Ergebnisse vor allem im Rahmen von Kongressen vorgestellt [103, 106]. Allerdings konnte gezeigt werden, dass nach Injektion der radioaktiven Partikel Tumordosen von bis zu 1000 Gy erreicht werden können. Eine stabile Erkrankung wurde bei bis zu 67 % der Patienten und eine signifikante Reduktion der Symptome in bis zu 80 % der Fälle gesehen bei gleichzeitig besserer Verträglichkeit der Therapie im Vergleich zu anderen embolisierenden Maßnahmen.
Die selektive interne Radiotherapie ist bei therapierefraktären NET-Metastasen eine weitere palliative Behandlungsoption mit offenbar guten Ergebnissen, wenn die Indikation kritisch gestellt wird. Die Indikationsstellung zur SIRT muss fächerübergreifend nach ausführlicher Evaluation mittels klinischer Untersuchung, Laborparametern, PET-CT, MRT und 99mTc-MAA-Injektion erfolgen. Die SIRT sollte nur in enger Kooperation von in der minimal-invasiven Tumortherapie erfahrenen interventionellen Radiologen und Nuklearmedizinern durchgeführt werden.

Lokal ablative Verfahren (@ Streitparth )

Die perkutane Alkoholinstillation sowie die Kryoablation spielen in der Behandlung der Lebermetastasen des NET keine Rolle. Die Nachteile der Kryoablation sind vor allem die höhere Komplikationsrate, insbesondere Nachblutungen aufgrund der deutlich größeren Sondendurchmesser sowie wegen der fehlenden Koagulation kleiner Gefäße, wie sie bei der RFA auftritt. Die perkutane Alkoholinstillation ist letztendlich selbst bei der Behandlung des HCC durch die RFA ersetzt worden und zeigte auch bei der Behandlung von Metastasen keine befriedigenden Ergebnisse.
Letztendlich kommen daher nur Radiofrequenzablation (RFA) oder Laserablation (LITT) für die Behandlung in Betracht. Den perkutan einsetzbaren Thermoablationsverfahren ist gemeinsam, dass Gewebe, welches über eine eingebrachte Energie auf 60–100 Grad Celsius erhitzt wird, irreversibel zerstört wird und sich eine Koagulationsnekrose ausbildet. Während der letzten Jahre hat sich die Radiofrequenzablation im Vergleich zu anderen thermoablativen Verfahren, wie Laser- oder Kryotherapie, durchgesetzt, was durch die Zuverlässigkeit der gängigen Systeme sowie ein gut steuerbares Ablationsvolumen bedingt ist. Die Methode basiert auf einer Wärmeinduktion durch hochfrequenten Wechselstrom, der eine Ionenbewegung im Bereich der Sonde auslöst und somit Reibungswärme verursacht. Über Konduktion breitet sich die Wärme auf umgebendes Gewebe aus, bis sich ein Gleichgewicht mit der „kühleren“ Umgebung einstellt. Durch kontinuierliche Weiterentwicklung der Sonden können inzwischen Nekrosedurchmesser von 5–7 cm erreicht werden.
Die chirurgische Resektion einzelner Lebermetastasen ist derzeit Goldstandard mit potenziell kurativem Ansatz. Allerdings sind bei Diagnosestellung nur maximal 10–25 % der Patienten wegen der anatomischen Lage der Tumoren oder wegen z. B. kardiopulmonaler Risikofaktoren tatsächlich operabel. Bei den übrigen Patienten kann bei etwa 25 % die RFA erfolgreich eingesetzt werden. Von den Fachgesellschaften wird die Indikation zur Durchführung einer RFA dann für gegeben angesehen, wenn weniger als fünf Tumorherde mit einem maximalen Durchmesser von 4–5 cm nachweisbar sind, eine Resektion nicht möglich ist und der Patient ein hohes Risikoprofil hinsichtlich einer Vollnarkose hat. Kontraindikationen umfassen eine deutlich eingeschränkte Lebenserwartung (< 6 Monate), eine aktive Infektion, eine therapierefraktäre Koagulopathie, einen ausgeprägten Aszites, eine portale Hypertension und extrahepatische Tumormanifestationen, wobei bei Letzteren ein individuelles Vorgehen zu verantworten ist. Die Radiofrequenzablation wird üblicherweise perkutan in Analgosedierung und lokaler Anästhesie durchgeführt und die Nadelpositionierung erfolgt unter sonographischer, CT-fluoroskopischer (Durchleuchtung) oder, selten, MR-Kontrolle.
Bei sehr stark hypervaskularisierten Metastasen kann es sinnvoll sein, die Embolisation mit der Thermoablation zu verbinden.
Trotz der zunehmenden Akzeptanz der RFA in der Behandlung des HCC oder von Lebermetastasen gibt es bislang nur wenige Daten zum Thema RFA bei NET. Eine der größeren Serien [107] umfasst lediglich 34 Patienten, bei denen allerdings 234 Tumoren abladiert wurden. Hier wurden sechs der 34 Patienten in kurativer Intention, 28 in palliativer Intention behandelt. Eine signifikante Verbesserung der Beschwerdesymptomatik der Patienten konnte in 80 % erreicht werden und hielt über 10 Monate an. Das mittlere Überleben betrug 1,6 Jahre. Major-Komplikationen traten keine auf. Aus derselben Arbeitsgruppe stammt eine weitere Publikation mit den Ergebnissen über 10 Jahre hinweg [108]. In dieser Studie wurden insgesamt 63 Patienten eingeschlossen. Auch hier lag die Anzahl der Patienten mit einem signifikanten Rückgang der Symptome bei knapp 80 % und dieser Effekt hielt durchschnittlich für 11 Monate an. Das mittlere Überleben nach Erstdiagnose lag bei 11 Jahren, nach Diagnose von Lebermetastasen bei 5,5 Jahren und nach der ersten RFA bei 3,9 Jahren.

Hochpräzisionsradiotherapie von Lebermetastasen (@Duma)

Die Leber ist ein häufiges Zielorgan der Metastasierung bei gastrointestinalen Karzinomen (v. a. Kolonkarzinom), bei Mammakarzinom, aber auch beim Nierenzellkarzinom.
Bei nicht resektabler Lebermetastasierung können verschiedene lokal ablative Verfahren, wie beispielsweise die Radiofrequenzablation oder eine Chemoembolisation, angewendet werden. Aber auch hier müssen Indikationsgrenzen beachtet werden, die wiederum zur Indikation von radiotherapeutischen Verfahren, wie der Hochpräzisionsradiotherapie, führen.
Unter dem Begriff der Hochpräzisionsradiotherapie versteht man Behandlungsmethoden und -techniken, die eine präzise Applikation einer hohen Strahlendosis (Einzeldosis 10–20 Gy) in einem definierten Zielvolumen erlauben. Durch diese umschriebene hohe Bestrahlungsdosis, ob fraktioniert oder einmalig verabreicht, kann in den meisten Fällen eine Ablation des Tumorgewebes erreicht werden. Ein steiler Dosisabfall (Dosisgradient) außerhalb des Zielvolumens führt zu einer optimalen Schonung der angrenzenden strahlensensiblen, gesunden Strukturen. Die notwendige geometrische Präzision kann zum Einen durch externe Lokalisations- und Positionierungssysteme und zum Anderen durch bildgeführte Verifikationssysteme erreicht werden. Die Hochpräzisionsbestrahlung kann prinzipiell in allen Körperregionen erfolgen.
Der Vorteil einer Hochpräzisionsradiotherapie, insbesondere bei der Behandlung von Lebertumoren und Metastasen, ist, dass es sich um ein nicht invasives Verfahren handelt und die Therapie unabhängig von einer Gefäßnähe oder Tumorgefäßinvasion ist.
Die einzige Einschränkung der Methode ist in der Toleranz des Leberparenchyms in Bezug auf die Bestrahlungsdosis und des zu bestrahlenden Lebervolumens zu sehen. Zudem handelt es sich bei dem zu definierenden Zielvolumen für die Strahlentherapie um ein „moving target“ aufgrund der Atemverschieblichkeit der Leber. Es ist somit bei der Hochpräzisionsbestrahlung sowohl das Verhältnis vom zu behandelnden Volumen zum verbleibenden gesunden Restparenchym, als auch die Volumenbelastung, die durch die Atemverschieblichkeit ausgelöst wird, zu beachten [109].
Prinzipiell wäre eine Hochpräzisionsbestrahlung bei allen solitären malignen Leberläsionen möglich. In erster Linie wird aber die Indikation zu einer Hochpräzisionsbestrahlung von Leberläsionen erst dann gestellt, wenn andere Methoden, wie die Resektion oder sonstige ablative Verfahren, nicht durchführbar oder kontraindiziert sind. In der Regel handelt es sich somit um zentrale, gefäßnahe oder gefäßummauernde Tumoren bzw. Metastasen oder um Patienten, denen ein invasives Verfahren nicht zugemutet werden kann [109].
Bei der Indikationsstellung sind der Allgemeinzustand, die Tumorgröße, die Tumorlokalisation und die Leberfunktion zu berücksichtigen. Da im Rahmen der Behandlung eine fokale Strahlenreaktion auftritt, muss gewährleistet sein, dass nach der Therapie ausreichend normales Lebergewebe verbleibt.
Das Bestrahlungsvolumen kann einen oder mehrere Tumor(en)/Metastase(n) umfassen, nach Abschluss der Radiatio sollte jedoch mindestens 30 % gesundes Leberrestgewebe vorhanden sein (Leitlinie der DEGRO).
Eine Obergrenze des Tumorvolumens gibt es bisher nicht. Hierbei ist die maximale Größe des Planungs-Zielvolumens (PTV) im Verhältnis zur zu erwartenden funktionellen Leberkapazität nach Bestrahlung zu sehen. Entscheidend ist auch hier nicht die Größe des klinischen Zielvolumens (CTV), sondern die des PTV. Allerdings sollten Tumoren mit einem PTV von mehr als 100 cm3 nur unter besonders günstigen Bedingungen und von in der Methode erfahrenen Kliniken behandelt werden, da hier eine konformale Dosisverteilung nur sehr schwer zu erreichen ist [110].
Publikationen zur stereotaktischen bzw. Hochpräzisions-Strahlentherapie von Lebertumoren zeigten die Möglichkeiten der hohen Präzision der Patientenlagerung und Einstellung des Tumors zur Bestrahlung. Nach zwei bis vier Einzelfraktionen bis zu einer Gesamtdosis von 20–45 Gy wurde nur selten ein Rezidiv der Lebertumoren beobachtet (in 5–20 % der Fälle). Typische Nebenwirkungen der Behandlung sind Fieber mit Schüttelfrost für wenige Tage, leichte Übelkeit und Appetitlosigkeit oder ein vorübergehender Singultus, eine Gastritis oder in seltenen Fällen ein Duodenalulkus [111, 112, 113].

Quintessenz (@Andrassy)
●         Die Resektion von Lebermetastasen nicht kolorektaler und nicht endokriner Tumoren kann zu einer signifikanten Lebensverlängerung bei Betroffenen führen.
●         Patienten mit technisch resektablen Lebermetastasen ohne extrahepatischen Tumorbefall sollte daher die Operation angeboten werden.
●         Ziel ist die vollständige Entfernung aller Metastasen.
●         Ist mit einer Resektion alleine keine R0-Situation zu erreichen, so bieten sich zusätzlich lokal ablative Verfahren an, die bereits intraoperativ simultan eingesetzt werden können.
●         Bei Patienten mit Mammakarzinom ist eine systemische Therapie im Anschluss an die Leberresektion zu empfehlen.
●         Es ist die Aufgabe des multidisziplinären Tumorboards, über die optimale perioperative Vorgehensweise zu entscheiden.
●         Die Wahl des Behandlungsregimes bei Lebermetastasen richtet sich nach dem Allgemeinzustand des Patienten, der zu erwartenden funktionellen Leberreserve vor und nach resezierenden bzw. ablativen Verfahren, dem Nebenwirkungsspektrum der indizierten Therapie sowie den molekularen Charakteristika des Primärtumors.
●         In Abhängigkeit des Primärtumors muss interdisziplinär die optimale Therapieoption für den jeweiligen Patienten gefunden werden. Dabei ist eine genaue Kenntnis der unterschiedlichen biologischen Aktivität und Response der jeweiligen Tumorentität Grundvoraussetzung für die ideale Therapieentscheidung.
 
Literatur
1    Hamilton SR, Aalton LA (2000) World Health Organization classification of tumours, pathology and genetics of tumours of the digestive system. IARC Press, Lyon
2    Ishak KG, Goodman ZD, Stocker JT (2001) Atlas of tumor pathology, tumors of the liver and intrahepatic bile ducts. Armed forces institute of pathology, Washington, D.C. 3rd Series, Fascicle: 31
3    Schauer RJ, Löhe F, Jauch KW (2004) Ergebnisse nach Resektion kolorektaler Lebermetastasen. Viszeralchirurgie 39: 98–103
4    Malafosse R, Penna C, Sa Cunha A et al (2001) Surgical management of hepatic metastases from colorectal malignancies. Ann Oncol 12: 887–894
5    Petrowsky H, Gonen M, Jarnagin W et al (2002) Second liver resections are safe and effective treatment for recurrent hepatic metastases from colorectal cancer: a bi-institutional analysis. Ann Surg 235: 863–871
6    Fong Y, Sun RL, Jarnagin W et al (1999) An analysis of 412 cases of hepatocellular carcinoma at a Western center. Ann Surg 229: 790–800
7    Albrecht T, Blomley M, Burns P (2000) Comparison of conventional sonography with contrast enhanced phase inversion sonography and dual phase spiral-CT in the detection of liver metastases: results of an international multicenter study. RoFo Fortschr Geb Rontgenstr Neuen Bildgeb Verfahr 172 (Suppl): 93
8    Kopp AF, Heuschmid M, Claussen CD (2002) Multidetector helical CT of the liver for tumor detection and characterization. Eur Radiol 12: 745–775
9    Bartolozzi C, Donati F, Cioni D et al (2003) Detection of colorectal liver metastases: a prospective randomized multicenter trial comparing unenhanced MRI, MnDPDP-enhanced MRI, and spiral CT. Eur Radiol 14: 14–20
10  Beziat C, Pilleul F, Yzebe D et al (2004) Detection of liver metastases in colorectal cancer on chemotherapy. Comparative study between MRI with teslascan and computed tomography with intravenous contrast media. J Radiol 85: 307–311
11  Sica GT, Ji H, Ros PR (2002) Computed tomography and magnetic resonance imaging of hepatic metastases. Clin Liver Dis 6: 165–179
12  Mentha G, Majno PE, Terraz S et al (2007) Treatment strategies for the management of advanced colorectal liver metastases detected synchronously with the primary tumor. Eur J Surg Oncol 33 (suppl): S76–S83
13  Grundmann RT, Hermanek P, Merkel S (2008) für die Arbeitsgruppe Workflow „Diagnostik und Therapie von Lebermetastasen kolorektaler Karzinome“. Zentralbl Chir 133: 267–284
14  Nordlinger B, van Cutsem E, Gruenberger T et al (2009) European Colorectal Metastases Treatment Group; Sixth International Colorectal Liver Metastases Workshop. Combination of surgery and chemotherapy and the role of targeted agents in the treatment of patients with colorectal liver metastases: recommendations from an expert panel. Ann Oncol 20(6): 985–992
15  Bipat S, van Leeuwen MS, Comans EFl et al (2005) Colorectal liver metastases: CT, MR imaging and PET for diagnosis – meta analysis. Radiology 237: 123–131
16  Fong Y, Fortner J, Sun RL et al (1999) Clinical score for predicting recurrence after hepatic resection for metastatic colorectal cancer. Analysis of 1001 consecutive cases. Ann Surg 230: 309–318
17  Reissfelder C, Rahbari NN, Koch M et al (2009) Validation of prognostic scoring systems for patients undergoing resection of colorectal cancer liver metastases. Ann Surg Oncol 16: 3279–3288
18  Zakaria S, Donohue JH, Que FG et al (2007) Hepatic resection for colorectal metastases. Value for risk scoring systems? Ann Surg 246: 183–191
19  Kopetz S, Chang GJ, Overman MJ et al (2009) Improved survival in metastatic colorectal cancer is associated with adoption of hepatic resection and improved chemotherapy. J Clin Oncol 27: 3677–3686
20  Cummings LC, Payes JD, Cooper GS (2007) Survival after hepatic resection in metastatic colorectal cancer: a population-based study. Cancer 109: 718–726
21  Poston GJ, Adam R, Alberts S et al (2005) OncoSurge: A strategy for improving respectability with curative intent in metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 23: 1342–1344
22  Furrer K, De Oliveira ML, Graf R, Clavien, PA (2007) Improving outcome in patients undergoing liver surgery. Liver Int 27: 26–39
23  May BJ, Madoff DC (2012) Portal vein embolization: rationale, technique, and current application. Semin Intervent Radiol 29: 81–89
24  Ribero D, Abdalla EK, Madoff DC et al (2007) Portal vein embolization before major hepatectomy and its effects on regeneration, resectability and outcome. Br J Surg 94:1386–1394
25  Reddy SK, Pawlik TM, Zorzi D et al (2007) Simultaneous resections of colorectal cancer and synchronous liver metastases: a multi-institutional analysis. Ann Surg Oncol 14(12): 3481–3491
26  Capussotti L, Muratore A, Mulas MM et al (2006) Neoadjuvant chemotherapy and resection for initially irresectable colorectal liver metastases. Br J Surg 93: 1001–1006
27  Mulier A, Ni Y, Jamart J et al (2005) Local recurrence after hepatic radiofrequency coagulation. Multivariate meta-analysis and review of contributing factors. Ann Surg 242: 158–171
28  Miller G, Biernacki P, Kemeney NE et al (2007) Outcomes after resection of synchronous or metachronous hepatic and pulmonary colorectal metastases. J Am Coll Surg 205: 231–238
29  Petrowsky H, Gonen M, Jarnagin W et al (2002) Second liver resections are safe and effective treatment for recurrent hepatic liver metastases from colorectal cancer: a bi-institutional analysis. Ann Surg 235: 863–871
30  Nishio H, Hamady ZZR, Malik HZ et al (2007) Outcome following repeat liver resection for colorectal liver metasases. Eur J Surg Oncol 33: 729–734
31  de Haas RJ, Wicherts DA, Flores E et al (2008) R1 resection by necessity for colorectal liver metastases: is it still a contraindication to surgery? Ann Surg 248: 626–637
32  Sarpel U, Bonavia AS, Grucela A et al (2009) Does anatomic versus nonanatomic resection affect recurrence and survival in patients undergoing surgery for colorectal liver metastasis? Ann Surg Oncol 16: 379–384
33  Elias D, Sideris L, Pocard M et al (2004) Results of R0 resection for colorectal liver metastases associated with extrahepatic disease. Ann Surg Oncol 11: 274–280
34  Adam R, de Haas RJ, Wicherts DA (2008) Is hepatic resection justified after chemotherapy in patients with colorectal liver metastases and lymph node involvement? J Clin Oncol. 26: 3672–3680
35  Kleespies A, Füessl KE, Seeliger H (2009) Determinants of morbidity and survival after elective non-curative resection of stage IV colon and rectal cancer. Int J Colorectal Dis 24(9): 1097–1109
36  Benoit S, Broquet A, Penna C et al (2006) Complete response of colorectal liver metastases after chemotherapy: Does it mean cure? J Clin Oncol 24: 3939–3945
37  Figueras J, Torras J, Valls C (2007) Surgical resection of colorectal liver metastases in patients with expanded indications: a single-center experience with 501 patients. Dis Colon Rectum 50: 478–488
38  de Haas RJ, Wicherts DA, Flores E et al (2008) R1 resection by necessity for colorectal liver metastases: is it still a contraindication to surgery? Ann Surg 248: 626–637
39  Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B et al (2008) Preoperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomized controlled trial. Lancet 371: 1007–1016
40  Schmiegel W, Reinacher-Schick A, Arnold D et al (2008) Update S3-guideline „colorectal cancer“ 2008, Z Gastroenterol 46: 799–840
41  Folprecht G, Grothey A, Alberts S et al (2005) Neoadjuvant treatment of unresectable colorectal liver metastases: correlation between tumor response and resection rates. Ann Oncol 16: 1311–1319
42  Adam R, Wicherts DA, de Haas RJ et al (2009) Patients with initially unresectable colorectal liver metastases: Is there a possibility of cure? J Clin Oncol 27: 1829–1835
43  Folprecht G, Gruenberger T, Hartmann JT et al (2009) Cetuximab plus FOLFOX6 or cetuximab plus FOLFIRI as neoadjuvant treatment of nonresectable colorectal liver metastases: A randomized multicenter study (CELIM-study). Gastrointestinal Cancers symposium (ASCO GI), Abstract 296
44  Gruenberger B, Tamandl D, Schueller J et al (2008) Bevacizumab, capecitabine, and oxaliplatin as neoadjuvant therapy for patients with potentially curable metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 26: 1830–1805
45  Vauthey J-N, Pawlik TM, Ribero D et al (2006) Chemotherapy regimen predicts steatohepatitis and an increase in 90-day mortality after surgery for hepatic colorectal metastases. J Clin Oncol 24: 2065–2072
46  Portier G, Elias D, Bouche O et al (2006) Multicenter randomized trial of adjuvant fluorouracil and folinic acid compared with surgery alone after resection of colorectal liver metastasis: FFCD ACHBTH AURC 9002 trial. J Clin Oncol 24: 4976–4982
47  Parks R, Gonen M, Kemeney N et al (2007) Adjuvant chemotherapy improves survival after resection of hepatic colorectal metastases: analysis of data from two continents. J Am Coll Surg 204: 753–763
48  Kemeny N, Capanu M, D’Angelica M et al (2009) Phase I trial of adjuvant hepatic arterial infusion (HAI) with floxuridine (FUDR) and dexamethasone plus systemic oxaliplatin, 5-fluorouracil and leucovorin in patients with resected liver metastases from colorectal cancer. Ann Oncol 20: 1236–1241
49  S3-Leitlinie der AWMF zu Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms der Frau (2012) www.awmf
50  van Walsum GA, de Ridder JA, Verhoef C et al (2012) Resection of liver metastases in patients with breast cancer: survival and prognostic factors. Eur J Surg Oncol 38: 910–917
51  Groeschl RT, Nachmany I, Steel JL et al (2012) Hepatectomy for noncolorectal, non-neuroendocrine metastatic cancer: a multi-institutional analysis. J Am Coll Surg 214: 769–777
52  Chua TC, Saxena A, LIauw W et al. (2011) Hepatic resection for metastatic breast cancer: a systematic review. Eur J Cancer 47: 2282–2290.
53  Lermite A, Marzano E, Chéreau E et al (2010) Surgical resection of liver metastases from breast cancer. Surg Oncol 19(4): e79–84 [Epub ahead of print]
54  Pocard M, Pouillard P, Asselain B et al (2000) Hepatic resection in metastatic breast cancer: results and prognostic factors. Eur J Surg Oncol 26: 155–159
55  Grassetto G, Fornasiero A, Boncierelli G et al (2009) Additional value of FDG-PET/CT in management of “solitary” liver metastases: preliminary results of a prospective multicenter study. Mol Imaging Biol 12(2): 139–144 [Epub ahead of print]
56  Meloni MF, Andreano A, Laeseke PF et al (2009) Breast cancer liver metastases: US-guided percutaneous radiofrequency ablation – intermediate and long-term survival rates. Radiology 253: 861–869
57  Howlader M, Heaton N, Rela M (2011) Resection of liver metastases from breast cancer: towards a management guideline. Int J Surg 9: 285–291
58  Bathe OF, Kaklamanos IG, Moffat FL et al (1999) Metastasectomy as a cytoreductive strategy for treatment of isolated pulmonary and hepatic metastases from breast cancer. Surg Oncol 8(1): 35–42
59  Adam R, Chiche L, Aloia T et al (2006) Hepatic resection for noncolorectal nonendocrine liver metastasis. Analysis of 1452 patients and development of a prognostic model. Ann Surg 244: 524–535
60  O’Rourke TR, Tekkis P, Yeung S et al (2008) Long-term results of liver resection for non-colo-rectal, non-neuroendocrine metastases. Ann Surg Oncol 15: 207–218
61  Tepel J, Hinz S, Klomp H et al (2004) Intraoperative radiofrequency ablation (RFA) for irresectable liver malignancies. Eur J Surg Oncol 30: 551–555
62  Hatzaras I, Gleisner AL, Pulitano C et al (2012) A multi-institutional analysis of outcomes of liver-directed surgery for metastatic renal cell cancer. HPB (Oxford) 14: 532–538
63  Staehler MD, Kruse J, Haseke N (2010) Liver resection for metastastic disease prolongs survival in renal cell carcinoma: 12-year results from a retrospective analysis. World J Urol 28: 543–547
64  Weitz J, Blumgart LH, Fong Y et al (2005) Partial hepatectomy for metastases from noncolorectal, nonneuroendocrine carcinoma. Ann Surg 241: 269–276
65  Abdalla ER, Vauthey JN, Ellis ML et al (2004) Recurrence and outcomes following hepatic resection, radiofrequency ablation, and combined resection/ablation for colorectal liver metastases. Ann Surg 239: 818–825
66  Stang A, Fischbach R, Teichmann W et al (2009) A systematic review on the clinical benefit and role of radiofrequency ablation as treatment of colorectal liver metastases. Eur J Cancer 45: 1748–1756
67  Shrikhande SV, Kleeff J, Reiser C (2007) Pancreatic resection for M1 pancreatic ductal adenocarcinoma. Ann Surg Oncol 14: 118–127
68  Gleisner AL, Assumpcao L, Cameron JL (2007) Is resection of periampullary or pancreatic adeno-carcinoma with synchronous hepatic metastasis justified? Cancer 110(11): 2484–2492
69  Klempnauer J, Ridder GJ, Piso P et al (1996) Is liver resection in metastases of exocrine pancreatic carcinoma justified? Chirurg 67: 366–370
70  Takada T, Yasuda H, Amano H et al (1997) Simultaneous hepatic resection with pancreato-duodenectomy for metastatic pancreatic head carcinoma: does it improve survival? Hepatogastroenterology 44: 567–573
71  S3-Leitlinie der AWMF: Diagnostik und Therapie der Adenokarzinome des Magens und ösophagogastralen Übergangs 2012
72  Cheon SH, Rha SY, Jeung HC (2008) Survival benefit of combined curative resection of the stomach (D2 resection) and liver in gastric cancer patients with liver metastases. Ann Oncol 19: 1146–1153
73  Romano F, Garancini M, Uggeri F et al (2012) Surgical treatment of liver metastases of gastric cancer: state of the art. World J Surg Oncol 10: 157–168
74  S3-Leitlinie der AWMF zu Diagnostik, Therapie und Nachsorge maligner Ovarialtumore 2013
75  Sehouli J, Richter R, Braicu El et al (2010) Role of secondary cytoreductive surgery in ovarian cancer relapse: who will benefit? A systematic analysis of 240 consecutive patients. J Surg Oncol 102: 656–662
76  Roh HJ, Kim DY, Joo WD et al (2011) Hepatic resection as part of secondary cytoreductive surgery for recurrent ovarian cancer involving the liver. Arch Gynacol Obstet 284: 1223–1229
77  DeMatteo RP, Shah A, Fong Y (2001) Results of hepatic resection for sarcoma metastatic to liver. Ann Surg 234: 540–547
78  Rehders A, Peiper M, Stoecklein NH et al (2009) Hepatic metastasectomy for soft-tissue sarcomas: is it justified? World J Surg 33(1): 111–117
79  Panzuto F, Nasoni S, Falconi M et al (2005) Prognostic factors and survival in endocrine tumour patients: comparison between gastrointestinal and pancreatic localization. Endocr Relat Cancer 12: 1083–1092
80  Tomassetti P, Campana D, Piscitelli L et al (2005) Endocrine pancreatic tumors: factors correlating with survival. Ann Oncol 16: 1806–1810
81  Rindi G, Klöppel G, Alhman H et al (2006) TNM staging for foregut (neuro) endocrine tumors: a consensus proposal including a grading system. Virchows Arch 449: 395–401
82  Rindi G, Klöppel G, Couvelard A et al (2007) TNM staging of midgut and hindgut (neuro) endocrine tumors: a consensus proposal including a grading system. Virchows Arch 451: 757–762
83  Steinmüller T, Kianmanesh R, Falconi M et al (2008) Consensus guidelines for the management of patients with liver metastases from digestive neuroendocrine tumors: Foregut, midgut, hindgut, and unknown primary. Neuroendocrinology 87: 47–62
84  Sarmiento JM, Heywood G, Rubin J et al (2003) Surgical treatment of neuroendocrine metastases to the liver: a plea for resection to increase survival. J Am Coll Surg 197(1): 29–37
85  Abdalla EK, Vauthey JN, Ellis LM et al (2004) Recurrence and outcome following hepatic resection, radiofrequency ablation and resection/ablation for colorectal liver metastases. Ann Surg 239: 818–825
86  Auernhammer CJ, Jauch KW, Hoffmann JN (2009) Lebermetastasierung bei neuroendokrinen Karzinomen des gastroenteropankreatischen Systems – Therapiestrategien. Zentralbl Chirurgie 134: 410–417
87  Touzios JG, Kiely JM, Pitt SC et al (2005) Neuroendocrine hepatic metastases: Does aggressive management improve survival? Ann Surg 241: 776–783
88  Jaeck D, Oussoultzoglou E, Rosso E et al (2004) A two stage hepatectomy procedure combined with portal vein embolization to achieve curative resection for initially unresectable multiple and bilobar colorectal liver metastases. Ann Surg 240: 1037–1049
89  Marcal LP, Patnana M, Bhosale P, Bedi DG (2013) Intraoperative abdominal ultrasound in oncologic imaging. World J Radiol 28: 51–60
90  D‘Hondt M, Vandenbroucke-Menu F, Préville-Ratelle S et al (2011) Is intra-operative ultrasound still useful for the detection of a hepatic tumour in the era of modern pre-operative imaging? HPB (Oxford) 13: 665–669
91  Sarmiento JM, Que FG, Grant CS et al (2002) Concurrent resections of pancreatic islet cell cancers with synchronous hepatic metastases: outcomes of an aggressive approach. Surgery 132: 976–982
92  Chambers AJ, Pasieka JL, Dixon E et al (2008) The palliative benefit of aggressive surgical intervention for both hepatic and mesenteric metastases from neuroendocrine tumors. Surgery 144: 645–651
93  Hodul P, Strosberg JR, Kvols LK (2008) Aggressive surgical resection in the management of pancreatic neuroendocrine tumors: when is it indicated? Cancer Control 15: 314–321
94  Bechstein W, Neuhaus P (1994) Liver transplantation for hepatic metastases of neuroendocrine tumors. Ann NY Acad Science 733: 507
95  Lang H, Oldhafer KJ, Weimann A et al (1997) Liver transplantation for metastatic neuroendocrine tumors. Ann Surg 225(4): 347–354
96  Frilling A, Malago M, Weber F et al (2006) Liver transplantation for patients with metastatic endocrine tumors: single center experience with 15 patients. Liver Transplant 12: 1089–1096
97  van Vilsteren FG, Baskin-Bey ES, Nagorney DM et al (2006) Liver transplantation for gastroentero-pancreatic neuroendocrine cancers: Defining selection criteria to improve survival. Liver Transplant 12: 448–456
98  Olausson M, Friman S, Herlenius G et al (2007) Orthotopic liver or multivisceral transplantation as a treatment of metastatic neuroendocrine tumors. Liver Transplant 13: 327–333
99  Hoffmann JN, Jauch KW (2009) Chirurgische Therapie von neuroendokrinen nicht pankreatischen Tumoren des Gastrointestinaltrakts unter Berücksichtigung der Lebermetastasen. Verdauungskrankheiten 5: 219–227
100        Oberg K, Kvols L, Caplin M et al (2004) Consensus report on the use of somatostatin analogs for the management of neuroendocrine tumors of the gastroenteropancreatic system. Ann Oncol 15: 966–973
101        Garrot C, Stuart K (2007) Liver-directed therapies for metastatic neuroendocrine tumors. Hematol Oncol Clin North Am 21: 545–560
102        Gupta S, Johnson MM, Murthy R et al (2005) Hepatic arterial embolization and chemoembolization for the treatment of patients with metastatic neuroendocrine tumors: variables affecting response rates and survival. Cancer 104: 1590–1602
103        Madoff DC, Gupta S, Ahrar K et al (2006) Update on the management of neuroendocrine hepatic metastases. J Vasc Interv Radiol 17(8): 1235–1249
104        Strosberg JR, Choi J, Cantor AB et al (2006) Selective hepatic artery embolization for treatment of patients with metastatic carcinoid and pancreatic endocrine tumors. Cancer Control 13(1): 72–78
105        Eriksson BK, Larsson EG, Skogseid BM et al (1998) Liver embolizations of patients with malignant neuroendocrine gastrointestinal tumors. Cancer 83(11): 2293–2301
106        Murthy R, Kamat P, Nunez R et al (2008) Yttrium-90 microsphere radioembolotherapy of hepatic metastatic neuroendocrine carcinomas after hepatic arterial embolization. J Vasc Interv Radiol 19(1): 145–151
107        Berber E, Flesher N, Siperstein AE (2002) Laparoscopic radiofrequency ablation of neuroendocrine liver metastases. World J Surg 26(8): 985–990
108        Mazzaglia PJ, Berber E, Milas M et al (2007) Laparoscopic radiofrequency ablation of neuroendocrine liver metastases: a 10-year experience evaluating predictors of survival. Surgery 142(1): 10–19
109        Herfarth, Kraus (2006) Hepatobiliäre Tumoren und Lebermetastasen. In: Wannenmacher, Debus, Wenz. Strahlentherapie. Springer, 537–551
110        Wulf J, Hädinger U, Oppitz U et al (2003) Impact of target reproducibility on tumor dose in stereotactic radiotherapy of targets in the lung and liver. Radiother Oncol 66(2): 141–150
111        Wulf J, Hädinger U, Oppitz U et al (2000) Stereotactic radiotherapy of extracranial targets: CT-simulation and accuracy of treatment in the stereotactic body frame. Radiother Oncol 57(2): 225–236
112        Wulf J, Guckenberger M, Haedinger U et al (2006) Stereotactic radiotherapy of primary liver cancer and hepatic metastases. Acta Oncol 45(7): 838–847
113        Gunvén P, Blomgren H, Lax I et al (2009) Curative stereotactic body radiotherapy for liver malignancy. Med Oncol 26(3): 327–334
 
 
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Abbildung 1. Algorithmus modifiziert nach [83].