<div>¿En que pacientes con hígado graso no alcohólico (HGNA) se debería
implementar un programa de vigilancia para hepatocarcinoma (HCC)?
¿Cuál/es son los métodos de screening para HCC recomendados?</div><div>


</div><div>Nora Fernandez, Mirta Peralta.</div><div>


</div><div>Los pacientes con Enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA)
tienen riesgo aumentado de HCC, pero el riesgo absoluto y relativo no se
ha definido de manera precisa. Por otro lado, la EHGNA se esta revelando
como una de las principales causas de HCC, con una tendencia creciente
en paralelo con el incremento de la prevalencia de EHGNA asociada a
obesidad y diabetes en la población general. La vigilancia, diagnostico
y manejo del HCC asociado a EHGNA representa un desafío por la carga que
representa la enfermedad hepática subyacente, la posibilidad de
desarrollo de HCC en ausencia de cirrosis, y el menor acceso al
tratamiento curativo, por la presencia de comorbilidades y/o por
diagnostico tardío.</div><div>


</div><div>Asociación EHGNA y riesgo de HCC:</div><div>


</div><div>En una cohorte de 25.947 sujetos norcoreanos que asistieron a controles
médicos en un centro terciario, y con 7.5 años de seguimiento, se
demostró una fuerte asociación entre EHGNA y HCC, HR 16.73 (95% CI
2.09-133.85 p&lt;0.008), especialmente en pacientes con NALFD
score y FB4 elevados.</div><div>


</div><div>En un estudio de manejo del HCC en el mundo real, que incluye 18.031
pacientes de 14 países, la EHGNA fue la enfermedad hepática subyacente
en el 10-12% de los casos.<cite class="ltx_cite raw v1">\cite{Park_2015}</cite></div><div>


</div><div>En USA, la EHGNA fue la tercera causa mas frecuente de HCC después de la
hepatitis C y la enfermedad hepática por alcohol según la base de datos
de SEER-Medicare (14.1% de los casos de HCC), y en un estudio
poblacional, la EHGNA represento el factor de riesgo mas frecuente para
el desarrollo de HCC (59%).<cite class="ltx_cite raw v1">\cite{Poklepovic_2010}</cite></div><div>


</div><div>En una revisión reciente de estudios publicados en dos periodos,
1992-2011 y 2012-2017, la incidencia de HCC en EHGNA con cirrosis fue de
entre el 6.7% y 15% a 5-10 años , y en EHGNA sin cirrosis, de 2.7% a
10 años y 23/100.000 personas-año.<cite class="ltx_cite raw v1">\cite{Reig_2018}</cite> Sin embargo, esta revisión revela las
limitaciones de la literatura actual por la gran variación respecto a
metodología, población incluida, definiciones diagnosticas, técnicas de
screening y tiempo de seguimiento, destacándola necesidad de estudios
bien diseñados para definir el riesgo de HCC en EHGNA.</div><div>


</div><div>La carga creciente de HCC asociado a EHGNA representa un serio problema.
El peso progresivo de la EHGNA como causa de HCC ha sido observado en la
base de datos SEER-medicare, en la que se observo un incremento anula de
9% de pacientes con EHGNA. Este aumento es mas evidente en series de
centros terciarios. En efecto, un estudio proveniente del reino Unido,
reporto un incremento en mas de 10 veces de HCC asociado a EHGNA, entre
2000 y 2020. La EHGNA fue la causa mas común de HCC en 2010,
representando la etiología subyacente en 34.8% de todos los casos.<cite class="ltx_cite raw v1">\cite{Dyson_2014}</cite></div><div>


</div><div>Este cambio se ha visto necesariamente reflejado en el escenario del
trasplante hepático. En efecto, la EHGNA es la causa de trasplante por
HCC que crece mas rápidamente en USA, de acurdo a los registros UNOS,
con un incremento del 364% entre 2002 y 2012, convirtiéndose en la
segunda causa mas frecuente de trasplante hepático después de la
hepatitis crónica C <cite class="ltx_cite raw v1">\cite{Wong_2014}</cite>.</div><div>


</div><div>En Argentina, en un estudio multicentrico de cohorte, que incluyo 708
pacientes con HCc, la EHGNA fue la causa subyacente en 11,4%,
representando la tercera etiología asociada a HCC. En este estudio, se
observo un incremento en 6 veces de HCC asociado a EHGNA entre 2009 y
2015 (4,3% vs 25,6% p&lt;0.0001)<cite class="ltx_cite raw v1">\cite{Pi_ero_2018}</cite>.</div><div>


</div><div>Otros factores implicados en la patogenia de la EHGNA tienen un impacto
independiente y acumulativo en el desarrollo de HCC. La obesidad
incrementa significativamente el riesgo de HCC, especialmente en
hombres, y en forma lineal con el BMI. Así mismo la diabetes tipo 2 en
estudios poblacionales incrementa hasta 3 veces el riesgo de HCC. La
asociación obesidad y diabetes se relaciono con un mayor riesgo de HCC
(OR 4.75 95%CI 1.75-12.89).</div><div>


</div><div>Se han identificado polimorfismos genéticos asociados con el riesgo
aumentado de HCC en EHGNA, tales como el alelo rs738409 de la PNPLA3,
variantes genéticas del gen TERT, t la variante rs641738 de MBOAT7.
Estos factores genéticos probablemente interactúen con múltiples
factores de riesgo relacionados con el fenotipo del huésped para
incrementar el riesgo de desarrollo de HCC en EHGNA.</div><div>


</div><div>Los factores metabólicos y genéticos mencionados podrán también tener un
rol en la degeneración maligna de adenomas hepatocelulares.</div><div>


</div><div>HCC en EHGNA no cirrótica:</div><div>


</div><div>Un rasgo particular del HCC asociado a EHGNA es el desarrollo reportado
en cientos de casos en hígados no cirróticos. La observación inicial se
realizo en un estudio patológico que incluyo 128 pacientes en los que se
realizo resección hepática por HCC. La ocurrencia de HCC en hígados sin
fibrosis significativa fue mas frecuente en pacientes con síndrome
metabólico y EHGNA (65%) que en pacientes con otra hepatopatías (25%).</div><div>


</div><div>En varios estudios epidemiológicos de diversos orígenes, la ausencia de
cirrosis fue mas frecuente en pacientes con EHGNA que en otras
etiologías: fue 5 veces mayor en una cohorte de 194 pacientes de los
hospitales de Veteran‘s Administration en USA, del 22.8% en Inglaterra
y del 38% y 49% en dos estudios en Japón. En un centro terciario para
atención de HCC en Inglaterra, los pacientes con EGNA tenían menor
prevalencia de cirrosis (77.2%) que aquellos con otras etiologías.</div><div>


</div><div>Vigilancia de HCC en EHGNA</div><div>


</div><div>Dificultades para la vigilancia:</div><div>


</div><div>La vigilancia para HCC en pacientes con EHGNA representa una gran carga
debido a la alta prevalencia de EHGNA en la población general y la falta
de herramientas no invasivas confiables y patrones moleculares que
permitan estratificar el riesgo para desarrollar HCC en esta población.</div><div>


</div><div>De hecho, la pobre vigilancia de HCC en EHGNA ha sido reportada. Un
estudio multicentrico italiano que incluyo 756 pacientes con HCC
relacionados con EHGNA y virus de hepatitis C (VHC), el 52% de los HCC
relacionados con EHGNA no fueron diagnosticados en el contexto de un
programa de vigilancia, comparados con un 37% de los HCC relacionados a
VHC, lo que resulto en mayor diagnostico en estadios mas avanzados.
También el estudio de cohorte de 1500 pacientes con HCC del Veteran‘s
Administration de USA, mostro que el diagnostico en programa de
vigilancia fue menor en pacientes con EHGNA que en otra etiologías.
(40% vs 80%).</div><div>


</div><div>La vigilancia del HCC en EHGNA no cirrótica no esta actualmente
recomendada, y de hecho, se observo que el tamaño del HCC diagnosticado
en este contexto era mayor y/o la tasa de recurrencia mas elevada
comparado con el HCC diagnosticado en EHGNA cirrótica (86% vs 14%).
Por otro lado, el diagnostico mas tardío en EHGNA no cirrótica se asocia
con menor probabilidad de aplicar tratamientos curativos.</div><div>


</div><div>Adicionalmente, la ecografía utilizada para screening de HCC puede tener
una performance suboptima en individuos obesos, y por el efecto de
atenuación del haz de ultrasonido en el hígado esteatosico.</div><div>


</div><div>Recomendaciones para la vigilancia:</div><div>


</div><div>Los estudios de costo-efectividad indican que la vigilancia para HCC
debería realizarse cuando la incidencia es igual o mayor a 1,5%/año.</div><div>


</div><div>La estrategia recomendada es la realización de ecografía cada 6 meses.</div><div>


</div><div>De acuerdo a los datos mencionados:</div><div>


</div><div>En pacientes con EHGNA con cirrosis debería realizarse screening para
HCC según las recomendaciones establecidas en las guías</div><div>


</div><div>En pacientes cirróticos Child estadios A y B , Child C candidatos a
trasplante hepático.</div><div>


</div><div>En pacientes F3, la vigilancia debe considerarse sobre la evaluación
individual del riesgo de HCC.</div><div>


</div><div>En pacientes sin fibrosis severa, la incidencia de HCC parece baja. Sin
embargo, los estudios epidemiológicos con los que se cuentan son
inadecuados para definir la verdadera incidencia de HCC en pacientes con
EHGNA sin cirrosis ,y dada la alta prevalencia de EHGNA ennla población
general, el screening universal de HCC en estos pacientes no puede ser
recomendado en la actualidad.</div><div>


</div><div>Es necesario desarrollar modelos predictivos del riesgo de desarrollar
HCC en EHGNA que probablemente incluyan la presencia de obesidad,
diabetes, genero masculino y el polimorfismo genético PNPLA3 rs 738409
C&gt;G.</div>