¿En que pacientes con hígado graso no alcohólico (HGNA) se debería implementar un programa de vigilancia para hepatocarcinoma (HCC)? ¿Cuál/es son los métodos de screening para HCC recomendados?
Nora Fernandez, Mirta Peralta.
Los pacientes con Enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA) tienen riesgo aumentado de HCC, pero el riesgo absoluto y relativo no se ha definido de manera precisa. Por otro lado, la EHGNA se esta revelando como una de las principales causas de HCC, con una tendencia creciente en paralelo con el incremento de la prevalencia de EHGNA asociada a obesidad y diabetes en la población general. La vigilancia, diagnostico y manejo del HCC asociado a EHGNA representa un desafío por la carga que representa la enfermedad hepática subyacente, la posibilidad de desarrollo de HCC en ausencia de cirrosis, y el menor acceso al tratamiento curativo, por la presencia de comorbilidades y/o por diagnostico tardío.
Asociación EHGNA y riesgo de HCC:
En una cohorte de 25.947 sujetos norcoreanos que asistieron a controles médicos en un centro terciario, y con 7.5 años de seguimiento, se demostró una fuerte asociación entre EHGNA y HCC, HR 16.73 (95% CI 2.09-133.85 p<0.008), especialmente en pacientes con NALFD score y FB4 elevados.
En un estudio de manejo del HCC en el mundo real, que incluye 18.031 pacientes de 14 países, la EHGNA fue la enfermedad hepática subyacente en el 10-12% de los casos.\cite{Park_2015}
En USA, la EHGNA fue la tercera causa mas frecuente de HCC después de la hepatitis C y la enfermedad hepática por alcohol según la base de datos de SEER-Medicare (14.1% de los casos de HCC), y en un estudio poblacional, la EHGNA represento el factor de riesgo mas frecuente para el desarrollo de HCC (59%).\cite{Poklepovic_2010}
En una revisión reciente de estudios publicados en dos periodos, 1992-2011 y 2012-2017, la incidencia de HCC en EHGNA con cirrosis fue de entre el 6.7% y 15% a 5-10 años , y en EHGNA sin cirrosis, de 2.7% a 10 años y 23/100.000 personas-año.\cite{Reig_2018} Sin embargo, esta revisión revela las limitaciones de la literatura actual por la gran variación respecto a metodología, población incluida, definiciones diagnosticas, técnicas de screening y tiempo de seguimiento, destacándola necesidad de estudios bien diseñados para definir el riesgo de HCC en EHGNA.
La carga creciente de HCC asociado a EHGNA representa un serio problema. El peso progresivo de la EHGNA como causa de HCC ha sido observado en la base de datos SEER-medicare, en la que se observo un incremento anula de 9% de pacientes con EHGNA. Este aumento es mas evidente en series de centros terciarios. En efecto, un estudio proveniente del reino Unido, reporto un incremento en mas de 10 veces de HCC asociado a EHGNA, entre 2000 y 2020. La EHGNA fue la causa mas común de HCC en 2010, representando la etiología subyacente en 34.8% de todos los casos.\cite{Dyson_2014}
Este cambio se ha visto necesariamente reflejado en el escenario del trasplante hepático. En efecto, la EHGNA es la causa de trasplante por HCC que crece mas rápidamente en USA, de acurdo a los registros UNOS, con un incremento del 364% entre 2002 y 2012, convirtiéndose en la segunda causa mas frecuente de trasplante hepático después de la hepatitis crónica C \cite{Wong_2014}.
En Argentina, en un estudio multicentrico de cohorte, que incluyo 708 pacientes con HCc, la EHGNA fue la causa subyacente en 11,4%, representando la tercera etiología asociada a HCC. En este estudio, se observo un incremento en 6 veces de HCC asociado a EHGNA entre 2009 y 2015 (4,3% vs 25,6% p<0.0001)\cite{Pi_ero_2018}.
Otros factores implicados en la patogenia de la EHGNA tienen un impacto independiente y acumulativo en el desarrollo de HCC. La obesidad incrementa significativamente el riesgo de HCC, especialmente en hombres, y en forma lineal con el BMI. Así mismo la diabetes tipo 2 en estudios poblacionales incrementa hasta 3 veces el riesgo de HCC. La asociación obesidad y diabetes se relaciono con un mayor riesgo de HCC (OR 4.75 95%CI 1.75-12.89).
Se han identificado polimorfismos genéticos asociados con el riesgo aumentado de HCC en EHGNA, tales como el alelo rs738409 de la PNPLA3, variantes genéticas del gen TERT, t la variante rs641738 de MBOAT7. Estos factores genéticos probablemente interactúen con múltiples factores de riesgo relacionados con el fenotipo del huésped para incrementar el riesgo de desarrollo de HCC en EHGNA.
Los factores metabólicos y genéticos mencionados podrán también tener un rol en la degeneración maligna de adenomas hepatocelulares.
HCC en EHGNA no cirrótica:
Un rasgo particular del HCC asociado a EHGNA es el desarrollo reportado en cientos de casos en hígados no cirróticos. La observación inicial se realizo en un estudio patológico que incluyo 128 pacientes en los que se realizo resección hepática por HCC. La ocurrencia de HCC en hígados sin fibrosis significativa fue mas frecuente en pacientes con síndrome metabólico y EHGNA (65%) que en pacientes con otra hepatopatías (25%).
En varios estudios epidemiológicos de diversos orígenes, la ausencia de cirrosis fue mas frecuente en pacientes con EHGNA que en otras etiologías: fue 5 veces mayor en una cohorte de 194 pacientes de los hospitales de Veteran‘s Administration en USA, del 22.8% en Inglaterra y del 38% y 49% en dos estudios en Japón. En un centro terciario para atención de HCC en Inglaterra, los pacientes con EGNA tenían menor prevalencia de cirrosis (77.2%) que aquellos con otras etiologías.
Vigilancia de HCC en EHGNA
Dificultades para la vigilancia:
La vigilancia para HCC en pacientes con EHGNA representa una gran carga debido a la alta prevalencia de EHGNA en la población general y la falta de herramientas no invasivas confiables y patrones moleculares que permitan estratificar el riesgo para desarrollar HCC en esta población.
De hecho, la pobre vigilancia de HCC en EHGNA ha sido reportada. Un estudio multicentrico italiano que incluyo 756 pacientes con HCC relacionados con EHGNA y virus de hepatitis C (VHC), el 52% de los HCC relacionados con EHGNA no fueron diagnosticados en el contexto de un programa de vigilancia, comparados con un 37% de los HCC relacionados a VHC, lo que resulto en mayor diagnostico en estadios mas avanzados. También el estudio de cohorte de 1500 pacientes con HCC del Veteran‘s Administration de USA, mostro que el diagnostico en programa de vigilancia fue menor en pacientes con EHGNA que en otra etiologías. (40% vs 80%).
La vigilancia del HCC en EHGNA no cirrótica no esta actualmente recomendada, y de hecho, se observo que el tamaño del HCC diagnosticado en este contexto era mayor y/o la tasa de recurrencia mas elevada comparado con el HCC diagnosticado en EHGNA cirrótica (86% vs 14%). Por otro lado, el diagnostico mas tardío en EHGNA no cirrótica se asocia con menor probabilidad de aplicar tratamientos curativos.
Adicionalmente, la ecografía utilizada para screening de HCC puede tener una performance suboptima en individuos obesos, y por el efecto de atenuación del haz de ultrasonido en el hígado esteatosico.
Recomendaciones para la vigilancia:
Los estudios de costo-efectividad indican que la vigilancia para HCC debería realizarse cuando la incidencia es igual o mayor a 1,5%/año.
La estrategia recomendada es la realización de ecografía cada 6 meses.
De acuerdo a los datos mencionados:
En pacientes con EHGNA con cirrosis debería realizarse screening para HCC según las recomendaciones establecidas en las guías
En pacientes cirróticos Child estadios A y B , Child C candidatos a trasplante hepático.
En pacientes F3, la vigilancia debe considerarse sobre la evaluación individual del riesgo de HCC.
En pacientes sin fibrosis severa, la incidencia de HCC parece baja. Sin embargo, los estudios epidemiológicos con los que se cuentan son inadecuados para definir la verdadera incidencia de HCC en pacientes con EHGNA sin cirrosis ,y dada la alta prevalencia de EHGNA ennla población general, el screening universal de HCC en estos pacientes no puede ser recomendado en la actualidad.
Es necesario desarrollar modelos predictivos del riesgo de desarrollar HCC en EHGNA que probablemente incluyan la presencia de obesidad, diabetes, genero masculino y el polimorfismo genético PNPLA3 rs 738409 C>G.