RESUMEN
La remodelación ósea es el mecanismo por el cual la estructura y porción mineral del hueso son mantenidos, por esta razón un trastorno en ella puede derivar en una patología ósea. En este escrito se recoge información actualizada de cinco artículos sobre Osteonecrosis de los maxilares asociada a medicamentos, en donde fármacos antirresortivos y antiangiogénicos, utilizados para tratar otras patologías óseas, tienen el potencial para afectar el hueso de los maxilares ante el estímulo de maniobras quirúrgicas realizadas sobre los mismos. La patología se define como la exposición de hueso en cavidad bucal por más de ocho semanas y en ausencia de radioterapia previa. Su etiopatogenia aún es discutida así como la mejor manera de tratar a los pacientes que aún está en revisión y varía mucho en relación al estadio en el cual se encuentra la enfermedad; sin embargo, todos concuerdan en que la prevención y disminución de los factores de riesgo es en lo que se debería hacer hincapié, particularmente en el área de la Odontología.
Palabras claves: Osteonecrosis, Maxilares, Bifosfonatos, Denosumab.
INTRODUCCIÓN
El tejido óseo, a pesar de su rigidez, es un tejido de origen conjuntivo vivo y dinámico que mantiene su estructura gracias a un equilibrio entre actividades opuestas. Las células que lo forman están implicadas en un proceso continuo de renovación, cumpliendo de esta manera sus funciones prioritarias: sostén y mantenimiento del metabolismo mineral del organismo. Además de participar de la hematopoyesis, por albergar a la médula ósea, y mediar en la regulación de la respuesta inmune. Para llevar a cabo esas funciones, las células óseas y sus precursoras reaccionan a la influencia de sustancias reguladoras, como las hormonas. Por ello, los huesos son especialmente sensibles a trastornos fisiológicos y genéticos que pueden conducir a alteraciones en su estructura y contenido mineral.
La remodelación ósea es el mecanismo principal por el cual esta estructura y su porción mineral son mantenidos; es producto de dos tipos de células: osteoblastos y osteoclastos. Este proceso se divide en tres fases: activación, resorción y formación. Un desequilibrio en ellas puede llevar a la aparición de diversas patologías óseas, una de ellas es conocida como Osteonecrosis de los Maxilares.
La Asociación Americana de Cirujanos Orales y Maxilofaciales (AACOM) la define como una exposición ósea persistente en la cavidad oral tras ocho semanas en pacientes con historia previa de uso de bisfosfonatos, sin evidencia local de malignidad ni tratamiento con radioterapia de la zona afectada. Por esta razón, anteriormente esta patología era llamada Osteonecrosis de los Maxilares Asociada a Bisfosfonatos (OMAB) pero en 2014 fue modificada por el término OMAM, es decir, Asociada a Medicamentos. Esto se dio porque en los últimos años la complicación fue descripta también en relación a otros fármacos antirreabsortivos, como Denosumab, y terapias antiangiogénicas.
Si bien se dice que es una entidad clínica poco frecuente, existe mucha heterogeneidad en cuanto al riesgo de aparición.
DESARROLLO
Patogenia de la lesión
En la OMAM el mecanismo de remodelación ósea se encuentra comprometido con pobre actividad de los osteoclastos afectando a su vez la acción de osteoblastos y osteocitos. Estas células normalmente llevan a cabo la reabsorción de tejido óseo viejo que puede acumular defectos y traumas físicos (microtraumatismos) y su reemplazo por hueso nuevo a cargo de las células formadoras. Cuando estas células fallan en su función corre peligro la integridad estructural del tejido.
El origen de estas fallas se encuentra en ciertos fármacos antirresortivos y antiangiogénicos, los más conocidos son los bisfosfonatos y últimamente se ha añadido también el Denosumab, ambos utilizados para el tratamiento de patologías óseas o en oncología. Los BF son incluídos en la matriz ósea del hueso al unirse a su contenido mineral y son acumulados con cada sesión, la importancia de su concentración radica en que mientras más acúmulo haya de análogos no hidrosolubles de ATP (subproductos del metabolismo de los BF no nitrogenados) más citotóxicos son para el osteoclasto que será inducido a apoptosis. Algo que contribuye a esta situación es la inhibición que los BF nitrogenados generan en la enzima FPP (farnesil pirofosfato sintasa) y GGPP (geranil geranil pirofosfato) claves para la regulación celular y señalización osteoclástica \cite{Cort_s_Motta_2016}.
Por su parte, Denosumab no se incorpora a la matriz ósea por lo que las lesiones podrían curarse con una tasa de éxito mayor. Este medicamento se une con gran especificidad al ligando del receptor activador del factor nuclear kappa-B (RANKL), impidiendo que sea activado su receptor (RANK) inhibiendo de esta manera la formación, función y supervivencia de los osteoclastos. Estas actividades están reguladas por la relación de la activación a la respuesta de la hormona paratiroidea y del RANKL que lleva a la liberación de ácido clorhídrico necesario para la reabsorción al producir desmineralización de los cristales de hidroxiapatita y descomposición del componente orgánico de la matriz ósea \cite{Garcia_Garcia_2015}. Por esta razón, el denosumab se ha vuelto importante en esta patología.
Los osteoblastos son afectados indirectamente por estos antirresortivos por depender del estímulo osteoclástico que se ve disminuído, lo que genera a su vez, un menor reclutamiento de estos últimos con la reducción de deposición ósea. Como consecuencia de estas interrupciones en las funciones normales de las células remodeladoras, se producen zonas apoptóticas que debilitan el tejido y que al no ser reparadas evolucionan primero a una esclerosis ósea localizada y eventualmente a necrosis. Esta última producida por el efecto antiangiogénico que causa la falta de remodelado.
Si bien este modelo podría explicar en parte el origen y mecanismo de la patología, se sigue investigando la causa de los efectos adversos que se producen en estos tejidos respecto a otros del cuerpo.
Epidemiología
La incidencia de esta enfermedad es muy variable. Todos los autores coinciden en el hecho de que la misma misma es más alta en el caso de pacientes tratados con BFF intravenosos por neoplasia y mucho más baja en pacientes que toman BFF orales y que principalmente son pacientes con osteoporosis. Estableciendo un punto intermedio entre ambas (incidencia moderada) podemos encontrar a aquellos pacientes que padecen Diabetes Mellitus.
La incidencia incidencia se ve afectada por dos factores: la potencia y la duración del tratamiento por bifosfosnatos, por lo que las estadísticas en pacientes oncológicos que reciben BFF IV oscila entre el 0,8 y el 12%, inclusive se indican números mayor a este porcentaje debido a su alta potencia; y aquellos que lo hacen por vía oral, entre el 0,01 y el 0,06% .
Los pacientes más propensos a desarrollar ONMB son aquellos diagnosticados con alguna patología de carácter maligna bajo tratamiento con BFF en altas dosis, por el uso de drogas inmunodepresoras o quimioterapias realizadas. En una gran variedad de tumores, el mieloma múltiple es el más frecuente, seguido del cáncer de mama. Los pacientes con cáncer tratados con bisfosfonatos intravenosos que se someten a procedimientos dentoalveolares tienen de 5 a 21 veces más riesgo a sufrir ONM que aquellos pacientes con cáncer tratados con bisfosfonatos intravenosos que no se someten a procedimientos dentoalveolares.
La edad media es de 65,5 años, encontrándose el pico de edad entre la séptima y octava década.
La mayoría de los casos se producen con más frecuencia en la con una incidencia del 70%, en ambos maxilares con un porcentaje entre 5,5-11% y solo un 18% ocurren en maxilar. La mayoría de los casos de osteonecrosis se presentan posterior a una extracción dental (78%), infección u otro proceso y sólo una minoría (14%) aparece espontáneamente. Se establece también, una predilección por la región molar y premolar de ambos huesos.
Como explicación de la frecuente localización en los maxilares, se ha resaltado el estrés fisiológico a que son sometidas dichas áreas, únicas en exponer hueso al medio externo.
El hueso alveolar depende de la remodelación y renovación osteoclástica que cualquier otro hueso del esqueleto humano \cite{Cort_s_Motta_2016}, y este estrés se ve aumentado muchas veces por procesos patológicos dentales y periodontales, tales como abscesos, iatrogenias (tratamiento endodóntico, extracciones dentales y otros), que exigen aún más el avance veloz y continuo de recambio óseo, el que se encuentra bloqueado por dichas drogas, las cuales producen un efecto citotóxico sobre los osteoclastos y las células del ligamento periodontal. A esto se agrega el efecto antiangiogénico de los bifosfonatos, que provocan disminución del factor de crecimiento de endotelios, posiblemente explicando la mayor frecuencia de compromiso de la mandíbula (63-80%), hueso de menor irrigación en 2:3.(14-38%). Además, existe una alta diversidad de la microbiota oral siendo el ambiente ideal para una rápida proliferación bacteriana.